结直肠癌病人化疗致口腔黏膜炎风险预测模型的构建与评价

赵 威，刘爱琴，林 敏

福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院，福建350014

结直肠癌是第三大常见恶性肿瘤，约占新发恶性肿瘤的10%[1]。化疗是结直肠癌的重要治疗方式之一，具有消灭微小转移病灶、控制肿瘤生长、延长生存时间和提高生存率等作用[2]。化疗常伴随恶心、呕吐、腹泻、脱发、骨髓抑制和口腔黏膜炎等副作用[3]。口腔黏膜炎表现为口腔黏膜出现不同程度的红斑、萎缩、肿胀、疼痛和溃疡，破坏口腔的结构完整，限制口腔的功能(如说话和吞咽)，引起食欲减退、营养不良，增加感染的风险，甚至导致化疗剂量减少、中止，进而对预后产生不利影响[4-5]。本研究探讨结直肠癌化疗病人出现口腔黏膜炎的高危因素，并构建风险预测模型，为临床医护人员早期筛查、早发现、早干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选2017年8月—2020年1月于福建省肿瘤医院治疗的217例结直肠癌病人。纳入标准：①病理明确为结直肠腺癌；②交流正常，随访可靠；③对本研究知情，自愿加入。排除标准：①化疗前出现溃疡、牙龈炎等；②既往头颈部放疗病史；③新辅助化疗。将217例符合纳入与排除标准病人作为建模组。将2020年3月—2020年9月48例结直肠癌化疗病人作为验证组评估模型的预测效果。

1.2 评价指标

化疗前评估病人的口腔清洁度，口腔无食物残渣和软垢为清洁度Ⅰ级；口腔≤5个牙位出现食物残渣和/或软垢为Ⅱ级，>5个牙位出现食物残渣和/或软垢为Ⅲ级[6]。

采用世界卫生组织制定的口腔黏膜炎分级量表(Oral Mucositis Grading Scale，OMGS)评估口腔黏膜炎的严重程度。该量表根据口腔黏膜的病变程度、症状和功能对口腔黏膜炎进行分级。0级为无黏膜改变；1级为红斑，伴/无疼痛；2级为红斑、溃疡，伴疼痛，可进半流质饮食；3级为溃疡性疼痛，可进流质食物；4级为广泛性黏膜炎，无法进食，需要肠内或肠外营养支持和持续镇痛[7]。

口腔黏膜炎一般在化疗后3～5 d开始出现，在7～14 d达到高峰[8]，因此，本研究在化疗后14 d评估口腔黏膜炎的发生情况。

1.3 口腔黏膜炎评估方式

医护人员经统一培训，掌握黏膜炎的检查方法。检查时，嘱病人缓慢张开嘴，检查者一手持手电筒，一手持压舌板检查口腔内部(内唇、舌面、腭和颊部)黏膜的颜色、湿润度和病变(溃疡、红斑或囊肿)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 口腔黏膜炎的发生情况

对建模组病人根据是否发生口腔黏膜炎分为口腔黏膜炎组与无口腔黏膜炎组。217例病人中共有91例(41.9%)出现口腔黏膜炎，在化疗后(6.3±1.9)d出现，其中1级45例，2级32例，3级14例。

2.2 口腔黏膜炎的单因素分析(见表1)

表1 不同特征的结直肠癌化疗病人口腔黏膜炎发生的单因素分析 单位：例

2.3 口腔黏膜炎发生的多因素分析

将口腔黏膜炎作为因变量，单因素分析中有统计学意义的指标作为自变量，自变量赋值见表2。年龄、吸烟史、化疗前口腔清洁度、化疗方案以及化疗疗程是口腔黏膜炎的独立危险因素(P<0.05)，详见表3。建模方程：Z=0.668×年龄+1.370×吸烟史+1.241×口腔清洁度+0.620×化疗方案+0.667×化疗疗程-3.125。Hosmer-Lemeshow检验中χ2=7.333，P=0.501，表明拟合效果较好。

表2 各自变量赋值情况

表3 口腔黏膜炎的多因素分析

该模型ROC曲线下面积为0.807[95%CI(0.745，0.868)]，灵敏度为71.4%，特异度为82.5%，最大约登指数为0.539，对应的风险预测值0.544为最佳截断值，详见图1。

图1 预测口腔黏膜炎的ROC曲线

2.4 预测模型的应用效果

将48例结直肠癌化疗病人作为验证组，预测20例出现口腔黏膜炎，28例不会出现。最终18例出现口腔黏膜炎，30例并未出现。预测结果与实际结果相比，预测模型的灵敏度为80.0%，特异度为85.7%。

3 讨论

3.1 结直肠癌病人化疗致口腔黏膜炎发生情况

口腔黏膜炎是化疗的常见问题，影响病人日常生活、社会功能，导致食欲减退、脱水、营养不良以及降低生活质量。口腔黏膜炎的发生机制为化疗可无差别地抑制快速分裂的细胞，不仅杀伤肿瘤细胞，而且对正常细胞也造成伤害。口腔黏膜上皮细胞每4～14 d更新1次，因此，容易受化疗的损伤[9]。同时，化疗药物引起中性粒细胞减少，机体抵抗力下降，合并感染会进一步加重黏膜炎[10]。口腔黏膜炎的发生率为6%～75%[8-9]，不同的研究机构对发生率报道差异大的原因考虑为各机构采用不同的化疗方案且诊断标准不尽相同。本研究中，口腔黏膜炎的发生率高达41.9%。因此，临床上需要早预防、早发现口腔黏膜炎，并加强管理以减少其发生。

3.2 结直肠癌病人化疗致口腔黏膜炎的危险因素

本研究中，化疗前口腔清洁度是口腔黏膜炎的危险因素，口腔清洁度是衡量口腔卫生的重要指标，软垢由食物残渣、脱落上皮细胞和细菌组成，化疗后机体的抵抗力下降，口腔正常菌群转为致病菌。因此，化疗期间维持口腔清洁，加强口腔护理具有重要意义[11]。

本研究中，吸烟是口腔黏膜炎的独立危险因素。吸烟时焦油及烟雾的热量损伤黏膜组织，促使巨噬细胞、淋巴细胞聚集后形成慢性炎症，刺激黏膜和表皮角质形成细胞的异常分化、自噬和凋亡，降低口腔上皮细胞的防御功能，增加感染的风险[12]。

本研究中，老年病人口腔黏膜炎的发生率高于年轻病人。Cakmak等[13]报道老年病人出现口腔黏膜炎是年轻病人的2.03倍。然而，年龄与口腔黏膜炎的关系并未统一，Kim等[14]报道越年轻的病人出现口腔黏膜炎可能性越大。老年病人容易患口腔黏膜炎的原因考虑为老年病人新陈代谢降低，抵抗力下降，黏膜更容易感染；老年人常使用义齿，义齿比天然牙更容易沉积软垢，并且细菌、真菌和其他微生物更易聚集义齿表面。同时，当摘取义齿使用不当时，义齿基托损伤接触的口腔黏膜，形成义齿性口炎[15]。本研究中，使用5-氟尿嘧啶病人更容易出现口腔黏膜炎。5-氟尿嘧啶是结直肠癌姑息性和辅助性化疗的重要组成部分，通过干扰DNA合成酶和限制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制细胞DNA合成，阻滞细胞有丝分裂，对RNA也有一定的抑制作用，属于抗代谢类化疗药物[16]。先前研究表明5-氟尿嘧啶治疗比其他抗代谢药物(如卡培他滨等)发生黏膜炎的风险更高[9]。

本研究中，化疗疗程越长，口腔黏膜炎的发生率越高。化疗药物具有剂量限制性毒副反应，毒性具有蓄积作用，随着疗程的增加而加重[17]。

3.3 结直肠癌病人化疗致口腔黏膜炎的风险预测模型

本研究中，风险预测模型的ROC曲线下面积为0.807，灵敏度为71.4%，特异度为82.5%，表明具有良好的预测效果。验证组中，灵敏度为80.0%，特异度为85.7%，表明该模型具有良好的应用价值。该模型有助于护理人员在化疗前预测化疗病人出现口腔黏膜炎的风险，筛查高危人群并提前做好干预措施，以降低口腔黏膜炎的发生。

3.4 结直肠癌病人化疗致口腔黏膜炎的护理措施

①口腔护理：保持口腔清洁，每天早晚使用柔软牙刷刷牙，饭后用生理盐水或碳酸氢钠漱口水漱口，鼓励咀嚼口香糖。②生活指导：保证充足的休息时间，多摄入新鲜的蔬菜、水果，避免辛辣刺激食物，禁忌饮酒和吸烟。③证实冷冻疗法具有预防化疗病人口腔黏膜炎发生的作用，因此，在输注化疗药物期间口含冰块对口腔黏膜组织进行局部降温，使血管收缩，减少口腔黏膜组织中化疗药物的浓度，从而减少口腔黏膜炎的发生。④加强评估：化疗前后定期动态观察口腔黏膜病变情况，确保及时发现口腔黏膜炎，并采取相关应措施。⑤治疗上，出现口腔黏膜炎时，建议使用吸管进行流质饮食，尽量保持溃疡病灶干燥、清洁。疼痛剧烈时口服非甾体抗炎药或局部麻醉；严重感染时进行抗感染治疗。

4 小结

口腔黏膜炎是化疗常见的不良反应，不仅增加病人的痛苦，而且对营养状态、预后均造成不利的影响。本研究建立的风险预测模型具有良好的验证效果，可为护理人员提供可靠的依据，提前识别高危病人并采取相应的护理措施，从而提高病人化疗过程的舒适度。