高强度聚焦超声联合氨甲蝶呤肌内注射对瘢痕妊娠患者卵巢储备功能、血流指数、INH-A、VEGF的影响

邹 颖

江西省瑞金市人民医院妇产科，江西瑞金 342500

瘢痕妊娠指孕妇再次妊娠时，孕囊着床在子宫瘢痕上，随着孕囊发育，易出现子宫破裂出血等情况，从而影响孕妇生命安全[1]。随着现代剖宫产技术的日益成熟，越来越多的孕妇选择剖宫产分娩，但是剖宫产会导致子宫产生瘢痕，孕妇在再次妊娠时有可能发生瘢痕妊娠。氨甲蝶呤作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可以抑制DNA的合成，从而抑制孕囊的发育[2]。随着瘢痕妊娠孕妇病情的发展，单独使用氨甲蝶呤无法解决复杂多样的病情，因此需要联合其他治疗方法提高治疗效果[3]。有研究发现，瘢痕妊娠患者的抑制素-A(INH-A)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平存在异常[4]。本研究分析高强度聚焦超声(HIFU)联合氨甲蝶呤肌内注射治疗瘢痕妊娠患者的疗效，以及对卵巢储备功能、血流指数等的影响，并考察通过监测患者INH-A和VEGF表达水平诊断瘢痕妊娠的可能性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年12月于本院接受清宫术治疗的120例瘢痕妊娠患者作为研究对象，按照治疗方式将其分为对照组和观察组，各60例。对照组给予肌内注射氨甲蝶呤治疗，观察组给予HIFU联合肌内注射氨甲蝶呤治疗，两组患者年龄、孕周、剖宫产间隔时间、孕次及人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究实施前获得本院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)经B超检查已确诊为瘢痕妊娠，分型为Ⅰ型或Ⅱ型；(2)B超影像可观察到孕囊着床于子宫前壁下段肌层，孕囊直径小于40 mm；(3)孕囊无异常；(4)血清β-HCG水平过高；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)血液系统功能障碍者；(2)孕囊有宫腔外发育倾向者；(3)精神异常者；(4)合并肿瘤等其他恶性疾病患者；(5)对本研究所用药物过敏者。

1.3方法 对照组给予氨甲蝶呤(国药准字H20080251，依比威药品有限公司，规格：每瓶50 mg)肌内注射。将氨甲蝶呤溶于2 mL注射用水后肌内注射，剂量每天1 mg/kg，1周后复查，若孕囊直径和血清β-HCG水平达到清宫术标准则进行清宫术，若未达到清宫术标准则继续给予氨甲蝶呤肌内注射，1周后复查直至达到清宫术标准。观察组患者给予HIFU引导下的局部注射，患者呈仰卧位进行腹部B超检查，使用阴道彩超在膀胱截石位对病变位置进行扫查。经局部麻醉后对穿刺区域进行常规消毒，将套有无菌套的阴道探头经阴道置入，并于穿刺点将21G的PTC针沿着探头的引线刺进孕囊内，将孕囊内液体抽出后再注入氨甲蝶呤 50 mg，注射时一边注射一边向外拉穿刺针，1周后若β-HCG未达到预期效果(β-HCG下降大于15%，并且B超提示无胎心、胎芽搏动，患者生命体征平稳)则再次重复上述方法注射药物。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效指标 观察并记录两组患者进行清宫术的术中出血量，治疗后月经恢复正常时间及血清β-HCG转阴时间。

1.4.2卵巢储备功能指标 分别于治疗前和治疗3、6个月后(患者经期第3天)采集肘静脉血5 mL，2 500 r/min离心10 min，取其上清液通过放射免疫分析(RIA)测定其中促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)和雌二醇(E2)水平。取上清液通过酶联双抗体夹心法测定抗缪勒氏管激素(AMH)水平。检测试剂盒均购自罗氏诊断产品有限公司。分别于治疗前及治疗3、6个月后(患者经期第3天)进行阴道B超检查，统计2～9 mm的窦状卵泡个数，并记录窦状卵泡计数(AFC)。

1.4.3血流指数 分别于治疗前及治疗3 d及1周后通过多普勒HIFU仪实时检测患者瘢痕处血流最大流速(Vmax)、动脉血流舒张期谷值(D)及收缩期峰值(S)，并通过下列公式计算得到搏动指数(PI)：PI=2(S-D)/(S+D)。

1.4.4INH-A和VEGF 分别于治疗前、治疗1周前后肘静脉取血5 mL，2 500 r/min离心10 min，取其上清液通过化学发光法测定其中INH-A水平。INH-A试剂盒购自新产业生物医学工程有限公司。取其血清通过酶联免疫吸附试验法测定其中VEGF水平。VEGF试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组的术中出血量、月经恢复正常时间及血清β-HCG转阴时间均明显低于或短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2两组卵巢储备功能指标比较 治疗前两组血清FSH、LH、E2、AMH水平及AFC个数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗3个月后两组血清FSH、E2水平均明显降低，LH水平均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗6个月后两组血清FSH水平均有所回升，但是仍低于治疗前血清FSH水平，血清LH、E2水平接近治疗前水平。治疗后3、6个月两组血清FSH、LH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月后两组血清E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗3、6个月后对照组血清AMH水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组血清AMH水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后观察组AFC均明显降低，治疗6个月后两组AFC高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3、6个月后两组AFC比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组卵巢储备功能指标比较

2.3两组血流指数比较 治疗前两组Vmax和PI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗3 d及1周后两组Vmax和PI均明显降低(P<0.05)，且观察组的Vmax和PI均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血流指数比较

2.4两组血清INH-A和VEGF水平比较 治疗前两组血清INH-A、VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1周后两组血清INH-A和VEGF水平均明显降低(P<0.05)，观察组血清INH-A和VEGF水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清INH-A、VEGF水平比较

3 讨 论

瘢痕妊娠是孕囊着床于子宫瘢痕处的一种异位妊娠，随着孕囊发育，瘢痕撕裂，从而引发子宫破裂出血，危及孕妇生命安全[5]。因此，临床常采用终止妊娠治疗瘢痕妊娠患者，但是如何降低对子宫的损伤且不影响患者再次妊娠成为目前研究难点。传统的药物治疗常采用氨甲蝶呤治疗异位妊娠[6]，但是仅采用药物介入治疗无法解决日益复杂的病情，因此近年来联用各类微创手术成为治疗瘢痕妊娠的热点[7]。其中，HIFU检查因操作简单、药物使用剂量小、不良反应少等优势也逐渐为被临床认可[8-9]。由临床疗效结果可以看出，使用HIFU引导对孕囊进行穿刺后局部注射氨甲蝶呤，可明显降低术中出血量，减小手术风险。此外，可明显缩短月经恢复正常时间及血清β-HCG转阴时间，减少对子宫的损伤。

FSH、LH可促进机体分泌雌激素，在卵泡发育过程中起重要作用，可用于预测卵巢储备功能[10]。因其敏感性有限，临床上常联用其他激素指标联合评价卵巢储备功能。AMH作为一种转换生长因子，可降低FSH和LH水平[11]，从而参与卵泡发育过程。通常AMH在月经期间可以维持相对稳定的水平，在预测卵巢功能方面敏感性更好[12]，因此成为临床上常使用的卵巢储备功能检测指标之一。窦状卵泡是卵泡的早期形态，AFC越大，卵巢储备功能越好[13]。AFC<4个即说明卵巢储备功能不佳。因此，本研究综合采用以上5项指标共同评价两组卵巢储备功能。本研究结果发现，对照组治疗3个月后LH水平快速升高至15 mIU/mL左右，但在治疗6个月后接近治疗前血清LH水平，而观察组治疗前后的血清LH水平变化幅度较小。此外，治疗3、6个月后观察组血清AMH水平和AFC均明显高于对照组，且治疗6个月后AFC甚至高于治疗前。这说明联用HIFU治疗对卵巢激素影响更小，促进子宫排卵功能恢复正常效果更佳，这与王雅慧等[14]的研究结果一致。这一结果提示FSH、LH、AMH和AFC可用作临床监测卵巢储备功能指标。

INH-A是一种由卵巢颗粒细胞生成的蛋白质激素，可通过抑制机体合成FSH参与卵泡发育进程[15]。观察组治疗后INH-A水平明显降低，说明HIFU引导可有效改善卵巢功能。有研究显示，孕囊着床前，子宫瘢痕大多为纤维组织[16]；孕囊着床后，绒毛植入瘢痕肌层，伴随孕囊发育生长，最终撕裂肌层造成子宫出血。本研究结果显示，观察组治疗1周后VEGF水平明显降低。而VEGF水平与孕囊发育息息相关[17]，说明HIFU引导可明显抑制孕囊发育。瘢痕妊娠患者治疗前后血清INH-A和VEGF水平变化幅度较大，提示临床中可通过监测血清INH-A和VEGF水平，提早诊断瘢痕妊娠及为患者制订个性化方案改善预后。

本研究结果发现，HIFU联合氨甲蝶呤可以提高疗效，改善瘢痕妊娠患者的卵巢储备功能和血流指数，降低术中出血量，帮助卵巢功能更快恢复正常，且不会增加对子宫的损伤。因本研究样本量有限，研究时间较短，建议之后对患者进行长期随访，通过B超复测卵巢储备功能的恢复状况。