原发性高血压合并心力衰竭患者血清神经调节蛋白-1与心室重塑的相关性分析*

殷宇岗，吕磊，汪文妮

（东部战区总医院 心内科干部病区，江苏 南京210000）

原发性高血压是临床常见慢性疾病，动脉压持续升高可引起心、脑、肾等多个靶器官损伤。心力衰竭（以下简称心衰）是心脏收缩功能受损或心室充盈升高导致的临床综合征，随着病程进展，原发性高血压患者大多会出现心衰。临床研究指出，原发性高血压引起左心室纤维化，改变心室腔内压力，降低心肌功能，心肌因各种代偿机制出现心室扩大、心腔趋于球形化等重塑现象，心室重塑是心衰发生、发展的主要病理基础[1]。

近年来有研究表明， 神经调节蛋白-1（neuregulin-1, NRG-1）及其酪氨酸激酶受体（erythroblastic leukemia viral oncogene homolog, ErbB）介导的生物学效应在心血管疾病中具有重要作用[2]。文献报道，NRG-1 具有抗心肌纤维化作用，能维持心功能[3]。但目前关于原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平与心室重塑关系的研究鲜有报道。本研究观察原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平与心室重塑的关系，为临床防治原发性高血压患者心衰提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年12月东部战区总医院收治的原发性高血压合并心衰患者216 例作为观察组，另取同期本院131 例原发性高血压未合并心衰患者作为对照组。216 例原发性高血压合并心衰患者根据美国纽约心脏病协会心功能分级不同分为Ⅱ级81 例，Ⅲ级106 例，Ⅳ级29 例。诊断标准：原发性高血压诊断参照《高血压诊断与治疗》[4]；心衰诊断参照《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[5]。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者年龄≥18 岁，均签署知情同意书。

1.2 排除标准

①存在先天性心脏病、心包炎心脏病、肺源性心脏病、心房颤动、房室传导阻滞、心脏瓣膜病等；②合并严重肝、肾功能障碍；③合并急性心肌梗死、急性心衰；④合并免疫疾病、严重感染、恶性肿瘤、内分泌疾病。

1.3 方法

1.3.1 一般情况及实验室指标 包括性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、高血压病程、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三脂、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、肌酸激酶MB 同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB）、血 清N端体脑钠肽（Nterminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、NRG-1 水平。

1.3.2 心功能指标及左室重塑指数 所有研究对象采用美国GE 公司LOGIQE9 彩色多普勒超声行超声心动图检查。患者取左侧卧体位，探头频率3.5 MHz，以胸骨旁左室长轴切面心室波群面为标准图像，测量左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter, LVESD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、室间隔厚度（interventricular ventricular septal thickn, IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）。左室重塑指数=

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，多组间两两比较用SNK-q检验；计数资料以构成比（%）表示，比较用χ2检验；相关性分析用Pearson 法；影响因素的分析采用二分类多因素逐步Logistic 回归模型。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及实验室指标比较

两组高血压病程、空腹血糖、总胆固醇、甘油 三 酯、 NT-proBNP、 CK-MB、 CRP、 NRG-1、LVEDD、LVESD、LVEF、左室重塑指数比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组性别、年龄、BMI、SBP、DBP、尿素氮、肌酐、尿酸、HDL-C、LDL-C、IVST、LVPWT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者一般情况及实验室指标比较

2.2 原发性高血压患者发生心衰的多因素分析

多因素逐步Logistic 回归分析结果显示：高血压病程长[=3.037（95% CI：1.874，6.593）]、空腹血糖高[=2.316（95% CI：1.405，4.226）]、总胆固醇高[=2.142（95% CI：1.310，3.475）]、甘油三酯高[=3.593（95% CI：2.017，8.450）]、NRG-1 水平高[=2.244（95% CI：1.113，3.792）]、左心室重塑指数小[=3.593（95% CI：1.859，8.905）]是原发性高血压患者发生心衰的危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 原发性高血压患者发生心衰的多因素Logistic回归分析参数

2.3 不同心功能分级患者血清NRG-1 水平及左室重塑指数比较

不同心功能分级患者血清NRG-1 水平及左室重塑指数比较，经方差分析，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步两两比较结果：Ⅱ级与Ⅲ级、Ⅱ级与Ⅳ级、Ⅲ级与Ⅳ级比较，经SNK-q检验，差异有统计学意义（P<0.05），Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清NRG-1 水平逐渐升高，左室重塑指数逐渐降低。见表3。

表3 不同心功能分级患者血清NRG-1水平及左室重塑指数比较 （x±s）

2.4 血清NRG-1 水平与心功能指标、左室重塑指数、心衰程度的关系

原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平与LVEDD、LVESD、心衰程度呈正相关（P<0.05），与LVEF、左室重塑指数呈负相关（P<0.05）。见表4。

表4 血清NRG-1水平与心功能指标、左室重塑指数、心衰程度的相关性

3 讨论

目前我国高血压患者超过2 亿，受多基因遗传、环境及多种危险因素影响，以原发性高血压较多。心衰是大多心血管疾病的终末阶段，原发性高血压患者因长期血压较高，加重动脉粥样硬化改变，增加血管阻力，加重心脏负荷，造成左心室肥厚、心室形状和大小改变等代偿性改变，引起心室重塑。心室重塑是心衰的基本病理生理机制[6]。有研究表明，心室重塑可适应不同形式的心脏病理生理改变，如肥大、细胞大小改变、纤维化及纤维重构等，还可能出现缝隙连接分子改变，影响心室电冲动传播过程，进而改变心肌细胞兴奋阈值，引起心律失常并进一步加重心衰[7]。左室重塑指数是由计算所得，反映在相同左室压力条件下，不同左室构型产生的不同室壁径向应力，与左室重构密切相关[8]。有学者研究发现，左心室肥厚患者较无左心室肥厚患者的左室重塑指数明显降低，且伴随心肌纤维化增加及心功能下降[9]。本研究中，原发性高血压合并心衰患者左室重塑指数明显低于原发性高血压未合并心衰患者；多因素分析结果显示，左室重塑指数是原发性高血压患者发生心衰的独立危险因素。此外，高血压病程长也是原发性高血压患者发生心衰的独立危险因素，分析认为原发性高血压患者随着病情进展，代谢越来越弱，心肌细胞残留脂褐质促使心肌萎缩，逐渐削弱心肌收缩功能，增加心衰发生风险[10]。空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯等代谢指标高表明患者血糖、血脂超负荷，增加血液黏稠度，增加心脏泵血负荷，增加心肌耗氧量，易诱发心衰[11]。因此空腹血糖高、总胆固醇高、甘油三酯高同样是原发性高血压患者发生心衰的独立危险因素。

NRG-1 又称神经胶质细胞生长因子，是表皮生长因子家族一员，在心血管系统中广泛表达，且在心内膜和心肌微血管中特异性表达[12]。相关研究表明，NRG-1 通过旁分泌或近旁分泌途径与其受体ErbB 结合发生同源或异源二聚化，导致酪氨酸磷酸化，激活Src/FAK、PI3K/蛋白激酶B 等多重下游信号通路，在心衰过程中发挥重要调控作用[13]。有研究指出，NRG-1 激活Src/FAK 通路，通过调节肌小节的合成、排列以激活肌球蛋白轻链，进而改善心肌细胞功能[14]。另有报道表明，NRG-1通过抑制Smad3 磷酸化，减少心肌成纤维细胞生成，同时激活内皮一氧化氮合酶水平，减弱交感神经活性，抑制肾素-血管紧张素系统，降低心肌纤维化水平[15]。本研究结果中，观察组患者血清NRG-1 水平明显高于对照组，提示原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平显著升高。一项关于血清NRG-1 水平与慢性心衰相关性的研究证明，慢性心衰患者血清NRG-1 水平较正常对照组升高，因此血清NRG-1 水平可以作为诊断慢性心衰的参考指标[16]。此外有研究表明，在严重心衰患者外周血NRG-1 水平显著升高，表明循环NRG-1 水平可能作为一个新的生物标志物[17]。多因素分析结果显示，血清NRG-1 水平高是影响原发性高血压患者发生心衰的独立危险因素。分析认为NRG-1 水平高意味着患者心肌细胞凋亡、心肌纤维化过程加剧，需激活肾素-血管紧张素系统、兴奋交感神经、以及激活NRG-1/ErbB 受体信号通路来抑制此生理变化[18]。因此NRG-1 水平高往往表明原发性高血压患者心功能下降或左室重构的发生。对比分析不同心功能分级原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平及左室重塑指数，结果显示不同心功能分级患者血清NRG-1 水平及左室重塑指数差异显著；相关性分析结果表明，原发性高血压合并心衰患者血清NRG-1 水平与LVEDD、LVESD、心衰程度呈正相关，与LVEF、左室重塑指数呈负相关。本研究仍存在一定不足，如并未具体分析血清NRG-1 水平与原发性高血压患者左室重塑指数间相互影响的机制，后续将对以上不足作进一步研究。

综上所述，NRG-1 水平、左室重塑指数均是影响原发性高血压患者发生心衰的危险因，血清NRG-1 水平与原发性高血压合并心衰患者左心室重塑指数呈负相关。