蒽环类药物治疗儿童急性淋巴细胞白血病患者心脏毒性研究进展

杨艳峰 综述 王献民 审校

1.电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院儿童心内科，四川 成都 611731；2.成都医学院附属妇女儿童医院·四川省妇女儿童医院，四川 成都 610045

急性白血病是儿童时期最常见的肿瘤，占所有儿童肿瘤的25%～30%，而急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占 其80%[1]。化 疗 是ALL最主要的治疗方式。20世纪60年代蒽环类药物(anthracycline，ANT)被发现，作为疗效显著的一线化疗药物，将ALL儿童的5年生存率从20世纪60年代的30%提高至目前的80%以上[2]。

ANT在提高ALL患儿长期生存率的同时，其继发心脏毒性严重影响患儿远期生存质量及预后，限制了其临床应用。ANT相关心脏毒性与ANT-铁离子螯合物诱导产生活性氧造成心肌细胞不可逆的损伤密切相关，此外ANT与拓扑异构酶Ⅱβ结合导致心肌细胞DNA双链断裂引起心肌细胞死亡、炎症反应的增强及促炎介质的释放、线粒体功能障碍、非特异性激活p53引起心肌细胞凋亡等机制均参与其中。ANT属于细胞周期非特异性的细胞毒性药物，相较于其他组织，ANT对心肌组织的亲和力更高，在抑制肿瘤细胞生长的同时，给心肌细胞及微血管带来不可逆损伤，并造成心肌收缩功能下降，最终导致心力衰竭。

ANT相关心脏毒性呈剂量累积性、进展性及不可逆性。与正常人相比，儿童癌症幸存者充血性心衰的风险增加了5～15倍，一旦确诊，5年生存率低于50%[3]。

随继发性恶性肿瘤后，ANT相关心脏毒性所致心衰是第二常见的死亡原因，ANT相关心脏毒性早发现、早诊断、早防治对于ALL患儿长期生存及生活质量的提高至关重要。文章就ANT治疗ALL患儿相关心脏毒性定义、临床分类、检测指标及防治方面做一综述，为ANT相关心脏毒性防治及长期预后相关临床工作提供参考，进一步改善ALL患儿生活质量及长期生存情况。

1 ANT相关心脏毒性

1.1 定义随着20世纪70年代ANT在临床广泛应用，其相关心血管副作用就备受关注，但时至今日ANT相关心脏毒性概念尚未统一。CARDINALE等[4]将心脏毒性定义为超声心动图左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)从基线下降≥10%或绝对值≤50%，美国超声心动图学会则定义为LVEF从基线下降≥10%或绝对值≤53%。蒽环类药物心脏毒性防治指南将其定义为LVEF较基线降低至少5%至LVEF绝对值＜55%，伴有充血性心衰(congestive heart failure，CHF)的症状或体征；或LVEF降低至少10%至LVEF绝对值＜55%，未伴有CHF的症状或体征[5]。

1.2临床分类ANT相关心脏毒性按照发生时间可分为3种类型：(1)急性心脏毒性，通常发生于ANT治疗后两周内，患儿多有心律失常或心电图结果异常，包括窦性心动过速、QT间期延长、非特异性ST-T改变、房室传导阻滞等，此期心肌损伤多为暂时性、可逆性，且不依赖于药物剂量，通常表现为心肌细胞水肿、变性。急性心脏毒性发生率小于1%，一般可在1周内恢复[6]。(2)慢性心脏毒性，通常发生于ANT治疗后1年内，主要表现为CHF和(或)心肌病。患儿常发生亚临床症状的心脏超声改变，表现为LVEF下降以及左心室增大。此期心肌细胞损伤不可逆，年龄越小、累积剂量越高，发生率越高。(3)迟发性心脏毒性，通常发生于ANT治疗后1年至数十年，患者可长时间无明显临床症状，当心脏负荷过重时诱导产生迟发性心脏毒性，表现为心律失常、心肌病、心功能不全甚至心功能衰竭。心肌损伤随时间、剂量累积逐渐进展。接受ANT治疗的儿童，成年时有较高迟发性心脏毒性发生风险，其也是儿童ALL幸存者非复发相关死亡率的主要原因，严重影响ALL患儿远期生存、生活质量及预后[7]。

1.3 主要特征剂量累积性是ANT相关心脏毒性主要特征。累积剂量400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2时，心力衰竭发生率分别为3%～5%、7%～26%、18%～48%[8-9]。但ANT应用并无绝对安全剂量，低剂量ANT即可引起无症状性心脏功能受损，并不可逆地发展为CHF。研究发现，接受ANT治疗1年内，即便累积剂量＜120 mg/m2，仍可通过组织多普勒成像监测到右室舒张功能障碍[10]。分析可能与患者体内代谢ANT基因差异性导致其对ANT易感性不同相关，有研究示CBR3V244M基因型为GG的患儿相较于基因型为GA/AA患儿对ANT心脏毒性敏感性更高[11]。高累积剂量ANT使用是较为准确的心脏毒性发生的预测因素，除此之外，其他高危因素还包括左心室整体纵向应变(Global longitudinal strain，GLS)变量较基线＞15%，LVEF较基线下降＞10%但绝对值＞53%，胸部放疗，女性，年龄＜4岁，高血脂，高血压，糖尿病，非洲-美洲种族特征，合并肺动脉高压，患有唐氏综合征等[3，12-13]。

2 蒽环类药物相关心脏毒性检测指标

2.1 生化指标

2.1 .1 心肌肌钙蛋白心肌细胞轻微受损后，心肌肌钙蛋白可快速入血，浓度迅速升高，为临床医生提供可靠且特异的参考。ANT可直接破坏心肌细胞膜致心肌肌钙蛋白升高，动物模型试验结果示肌钙蛋白升高程度与ANT累积剂量呈正相关，与心肌组织损害程度呈正相关，其升高常提示心肌细胞不可逆坏死[11]。心肌肌钙蛋白浓度可作为LVEF明显下降前监测ANT所致早期心脏毒性较敏感的实验室指标。对于ALL患者，相较于肌钙蛋白T，肌钙蛋白I在预测ANT相关心脏毒性造成的心肌细胞损伤方面更为灵敏。但肌钙蛋白在心肌严重损害后3～6 h后才升高，且常为一过性，无累积效应，对慢性及迟发性心脏毒性无预测价值，限制了其临床应用。

2.1 .2 BNP及NT-proBNP ANT导致左室应力改变，心室负荷增加，随即分泌BNP，BNP不仅对早期心脏毒性检测有较高的敏感性，同时也是迟发性心脏毒性的早期标志物[14]。相较于BNP，NT-proBNP作为监测心功能受损的早期实验室指标可为临床工作提供更加可靠的证据线索，且对预测预后有一定指导意义[6]。有临床研究表明，停用ANT治疗后，大部分患儿NT-proBNP恢复正常，若持续升高，则提示预后不良[15]。但有专家共识认为NT-proBNP作为监测ANT相关心脏毒性指标的证据尚不充分，故尚未作为常规监测指标。

2.2 影像学检查

2.2 .1 心电图接受ANT治疗患者心电图可出现变化，最为常见的为ST-T改变及窦性心动过速。QRS波低电压对临床医生评估ANT相关心脏毒性所致心血管事件的发生有一定的指导意义。有研究提出当QRS波电压比基础值下降1/3时应迅速停用ANT[16]。QTc间期延长可反映心脏收缩功能障碍，为ANT迟发性心脏毒性的表现。另外，多巴酚丁胺负荷实验中受试者的QTc间期变化还可提示低ANT累积剂量引起的亚临床心脏毒性。然而大多数的心电图变化是暂时的，且受多种因素干扰，故临床价值不高。

2.2 .2 超声心动图常规超声心动图通过LVEF、左室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)等指标来评估心功能，其操作简便且无创，是临床上常用的检查方法。欧洲心脏学会指南建议，患者在ANT治疗前后均应监测LVEF[17]。但LVEF的应用有许多局限性：(1)室壁运动的评价方法具有一定的主观性，其可重复性差。(2)测量的变异性较高，可能高于心脏毒性定义的阈值。(3)对于检测ANT所致心脏毒性早期改变敏感性不高。分析原因可能为心肌细胞具有一定的代偿能力，只有当心脏严重受损甚至损伤不可逆时，LVEF才会有明显改变，而此时往往已处于慢性或迟发性心脏毒性阶段，尽管有所干预，多达58%的患者心脏收缩功能已经无法恢复。(4)LVEF对于低剂量治疗方案的心肌损伤变化不敏感[18]。有研究认为若ANT治疗累积量≤240 mg/m2，患者无需行术前心脏超声检查[19]。(5)LVEF评估的是心脏整体收缩功能，但ANT可能影响局部室壁活动，LVEF对其不敏感。(6)传统超声心动图主要基于左室短轴径向变化来测定LVEF，不能很好反映纵轴及扭曲的情况，计算出的LVEF值仅占了心肌收缩功能的30%～40%，不能全面反映心肌收缩功能的变化。相较于常规超声心动图，组织多普勒对于评估心功能具有更好的准确性和可重复性。有研究示ANT所致心脏损害中，反映舒张功能障碍的指标较反映收缩功能障碍的指标更早出现异常[14]，且右心室舒张功能异常比左心室更早出现。应用组织多普勒成像评估低剂量ANT后右心室舒张功能改变比常规超声心动图评估结果更为可靠[7]。但组织多普勒具有角度依赖性，仅能分析长轴方向的心肌运动。因此还需进一步研究发现更敏感的超声心动图指标来指导临床。

2.2 .3 二维斑点追踪技术(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)ALL患儿无症状心脏功能受损进展为充血性心力衰竭有较长的潜伏期，越来越多的研究示早期心脏毒性是可逆的，故在LVEF下降前发现心脏结构的细微变化并早期干预对于ALL患儿尤为重要。二维斑点追踪技术可在多个方向上对心肌任一点的二维位移进行追踪分析，得到心肌实时的运动和形变，其不受超声角度影响，可定量评估心肌局部或整体的运动情况。与传统超声心动图相比，2D-STI有以下优势：(1)其对检测早期亚临床心肌功能障碍更为敏感。一项来自美国超声心动图学会的专家共识指出2D-STI可为ALL患儿临床早期进行风险分层及采取有效的防控手段提供参考[20]。(2)其可检测低剂量ANT对心肌细胞造成的隐匿性损伤[21]。(3)测量变异性低，可重复性高。左心室肌纤维由纵向排列的心内膜、心外膜及二者之间平行走形的环行肌层构成。纵行肌纤维约占左心室肌纤维的70%，在三层结构中，心内膜最易受到血流灌注不足和局部缺血影响，且对药物损伤更为敏感，ANT所致心肌纤维损伤主要集中在心内膜下层[22]，所以ANT心脏毒性早期常表现为纵向功能改变。GLS可在LVEF下降之前检测到心肌损伤，是评估早期ANT相关心脏毒性较为敏感的指标。在ALL无症状心功能受损患儿中，仅有5.8%的患儿检出LVEF下降至50%，而28%的患儿GLS有显著变化。相较于2D-STI其他参数，GLS的变化也更早，有研究示化疗第三疗程后GLS显著下降，而整体径向应变(global radial strain，GRS)整体圆周应变(global circumferential strain，GCS)并无明显变化[23]。并且GLS是稳定的心脏毒性后期总体死亡率和主要心脏事件发生方面的预测因素(灵敏度100%，特异度73%，P＜0.001)[24]。除心内膜纵行肌纤维运动外，心外膜肌纤维主导的立体空间的扭转运动也是评估左心室收缩及舒张功能的重要指标。MORNOS等[25]提出将GLS×左室扭转角度(left ventricle twist，LVtw)作为评价左心功能的指标，发现相比单独GLS或LVtw，GLS×LVtw在评估ANT化疗两个周期后左心功能改变方面发挥重要临床价值，其更为灵敏，可作为ANT相关心肌毒性的早期预测因子。

2.2 .4 心脏磁共振心脏磁共振对检测早期心脏损伤有较高的敏感性，可检测到心肌细胞的水肿、炎症和纤维化，一些新兴的指标，如T1 mapping等，更是可以定量评估心肌细胞水肿及纤维化的程度，在ALL患儿早期心脏毒性损伤检测中起重要作用[26]，但相关研究尚缺乏，需进一步研究以指导临床。

3 ANT相关心脏毒性的防治策略

3.1 非药物干预

3.1 .1 限制累积剂量虽然ANT应用并无绝对安全剂量，但为减少心脏毒性发生及避免化疗后更严重心血管事件发生，权衡疗效及风险后，有必要将药物剂量限制在最低。在成人，建议尽量使用低于450 mg/m2的治疗剂量[27]。儿童和青少年建议尽量使用低于240 mg/m2的治疗剂量[28]。

3.1 .2 改变药物使用方法ANT相关心脏毒性与血液中ANT峰值水平相关，可通过延长静脉滴注时间及使用脂质体ANT延长药物在循环中作用时间减少ANT相关心脏毒性的发生。有研究发现静脉滴注时间≥6 h可以明显降低左心室功能障碍[29]。

3.1 .3 选择合适药物种类近年来出现许多新型ANT种类，其疗效与上一代ANT相比无明显差别，但心脏毒性却较上一代ANT小。临床试验及动物实验均发现甲氨蝶呤的心脏毒性较阿霉素小，但二者抗肿瘤疗效无明显差别。

3.2 药物干预

3.2 .1 右丙亚胺右丙亚胺是经权威认证的用于预防ANT相关心脏毒性的保护剂，右丙亚胺在有效保护心肌细胞同时，不会对化疗药物抗肿瘤效果及患儿存活率造成负面影响。其起效机制在于右丙亚胺作为铁离子螯合剂可减少ANT-铁离子螯合物，从而减少活性氧形成，进而保护心肌细胞不被损伤。此外，右丙亚胺能够与拓扑异构酶Ⅱβ相互作用，预防ANT药物诱导的DNA损伤，减轻ANT相关心脏毒性[11]。

3.2 .2 β受体阻滞剂第三代非选择性β受体阻滞剂卡维地洛通过抑制活性氧形成、防止线粒体发生功能障碍及抑制脂质过氧化来保护心肌细胞不受损伤。一项研究发现，ANT化疗前5 d应用卡维地洛患儿LVFS较化疗前增加，而未应用患儿LVFS较化疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，另外有研究发现预防性使用卡维地洛对于低剂量ANT化疗引起的心脏毒性也有一定保护作用[30]。

3.2 .3 ACEI/ARB ANT相关心脏毒性可引起LVEF下降，激活RAS系统，心脏后负荷增加，从而加重心衰。ESC指南指出，当无症状患者检测到LVEF降低达到心脏毒性诊断标准时，应考虑进行ACEI/ARB单独或联合β-受体阻滞剂治疗[31]。

3.2 .4 其他目前我国儿童ANT相关心脏毒性防治方面的研究较为缺乏，有研究表明，除上述药物外，磷酸肌酸钠和复合辅酶联合应用可有效预防ANT相关心脏毒性，对改善ALL患儿预后、提高ALL患儿远期生存质量有一定作用[6]。1-6二磷酸果糖及左卡尼汀也可对ANT引起的心肌细胞损害起保护作用。

4 总结

越来越多的研究显示ANT相关早期心脏毒性是可逆的，为避免今日的ALL患儿成为明日的心血管疾病患者，需将关注点放在寻找高敏感性及特异性指标早期检测出心脏功能及结构改变、早期评估心脏毒性发生风险、探索有效的干预手段上，以进一步提高ALL患儿生活质量及长期生存情况。