熊建芳 江西省铜鼓县妇幼保健院住院部妇产科 336200
妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是以胆汁酸(Total bile acid,TBA)升高、皮肤瘙痒为典型症状的特发性肝脏病症,好发于妊娠中、晚期[1]。而据一项调查研究显示[2]:ICP发病率为0.1%~15.6%,且于我国长江流域为多发地区。因ICP发病机制尚未完全阐明,与遗传、环境及性激素等因素均有密切关联,由而诊治策略选择迄今为止仍未形成统一共识。目前熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)为ICP治疗一线方案,可解除瘙痒症状,还可通过TBA调节作用发挥良好护肝效果,但单一治疗可能无法满足TBA排除、肝脏功能提高及母婴结局改善等预期效果[3]。为提升疗效,现今提倡联合治疗策略,兹选用一种安全、有效药物为研究热点。而丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAME)是于人体组织或体液存留的一种生理性羟基化合物,可参与机体多种重要生化反应,在ICP治疗上有确切效果[4]。基于此,笔者行UDCA、SAME联合治疗ICP,旨在探讨肝功能及胎儿窘迫的影响,现报道如下。
1.1 一般资料 从2018年10月—2020年10月经本院收治ICP患者中行便利抽样法择取88例进行分析,按随机单盲法设对照组及观察组,各44例。对照组:年龄21~40岁,平均年龄(30.31±4.16)岁;孕周28~38周,平均孕周(33.25±2.64)周,病程8~25d,平均病程(14.12±5.24)d;孕次:初产妇25例,经产妇19例。观察组:年龄22~40岁,平均年龄(30.52±4.13)岁;孕周28~38周,平均孕周(33.18±2.59)周,病程7~25d,平均病程(14.15±5.17)d;孕次:初产妇24例,经产妇20例。上述两组ICP患者年龄、孕周、病程及孕次等对比无统计学差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 选择标准 (1)纳入标准:①满足2015年颁布《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中有关标准[5],且经本院高年资医师确立为ICP;②年龄20~40岁,单胎妊娠;③研究申请获经医院伦理委员会审查执行,并征得患者及家属知情同意。(2)排除标准:①药物不耐受;②伴发其他疾病所致瘙痒症状出现、肝功能损害;③伴有妊娠期糖尿病、高血压等合并症;④精神异常或认知障碍;⑤既往UDCA、SAME药物使用。
1.3 方法 患者均进行常规治疗,譬如营养支持、心电监护、利尿及吸氧等。对照组施予UDCA治疗,行总剂量8~10mg/(kg·d) UDCA(国药准字:H20073318,厂商:辅仁药业集团有限公司)于早、晚分次口服。观察组UDCA治疗同对照组,另给予SAME(国药准字:H20090408,厂商:Hospira S.P.A)治疗,1.0g混合500ml 5%葡萄糖静脉滴注。两组均进行1个疗程的治疗,共计14d。
1.4 观察指标 观察两组瘙痒症状缓解情况、肝功能及不良妊娠结局。(1)瘙痒症状缓解情况:采用Ribalta评分标准评估,无瘙痒计0分、瘙痒偶发计1分、瘙痒呈间断性,无节律计2分、瘙痒呈间断性,有节律计3分、瘙痒呈持续性,有节律计4分。评分越低,瘙痒症状缓解越佳。(2)肝功能:包括谷草转氨酶(AST)、TBA及谷丙转氨酶(ALT),均利用瑞士Cobas e411型全自动生化分析仪进行测取。(3)不良妊娠结局:主要统计胎儿窘迫、羊水污染及新生儿窒息等情况。
2.1 两组瘙痒症状缓解情况比较 观察组治疗前后瘙痒评分依次为(3.54±0.31)分、(1.25±0.53)分,对照组治疗前后瘙痒评分依次为(3.51±0.27)分、(1.83±0.34)分。治疗前,两组比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 两组肝功能比较 经治疗,两组患儿的AST、TBA及ALT水平均有不同程度降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 两组肝功能比较
2.3 两组不良妊娠结局比较 两组羊水污染、新生儿窒息发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组胎儿窘迫发生率为2.27%,相较于对照组的18.18%更低(P<0.05)。见表2。
表2 两组不良妊娠结局比较[n(%)]
ICP是以皮肤瘙痒为典型表现的妊娠期特有胆管疾病,可造成机体TBA(主要为肝内小叶)大量淤积,由此肝功能损害严重。且随机体毒素降解功能减退,残留TBA、毒素经母体血流循环运输至胎盘,还可导致胎儿窘迫、羊水感染等不良妊娠事件[6]。由此,治疗应以ICP产妇症状缓解、肝功能增强及妊娠结局改善为原则切入。现今ICP为医学界广大学者所认同的一线治疗药物为UDCA,作为一种强亲水性胆汁酸,可抑制TBA合成,并加快TBA转运至体外,可降低胆管上皮损伤,并对肝功能进行改善。但据赵素斌等的研究[7]指出:单一UDCA治疗无法有效缓解瘙痒症状,且部分患者免疫应答不佳。由此,行联合治疗是必要的。而据朱瑜等[8]观点,SAME是机体肝脏代谢重要中间产物,可通过细胞膜磷脂甲基化作用增强细胞膜流动性,由此转运功能促进,有利于肝脏解毒,由此胆汁淤积缓解效果达到。
本文结果显示:观察组治疗后瘙痒评分较对照组更低。提示UDCA联合SAME治疗有助于ICP瘙痒症状缓解。因ICP患者机体淤积胆酸可刺激皮肤感觉神经末梢,由此引发瘙痒,而经UDCA治疗,通过蛋白激酶C及Ca2+通路刺激作用,胆管细胞吞吐作用促进,可加速胆汁排出,且联合SAME治疗可促进内源性解毒机制中巯基化合物生成,可降低机体TBA浓度,亦可有效减轻瘙痒症状。两者处协同之效,由此瘙痒症状得以有效缓解。这与林志金等[9]通过70例ICP患者应用UDCA联合SAME治疗,皮肤瘙痒评分为(1.28±0.31)分呈一定相关性。而由肝功能结果表明:经治疗,观察组AST、TBA及ALT水平均低于对照组。据此可知UDCA联合SAME用于ICP治疗可增强肝功能,具体分析原因[10]:(1)UDCA可通过线粒体膜通透性降低,由此细胞色素C释放抑制,凋亡蛋白酶激活受到阻断,由此肝功能得以保护;(2)SAME可逆转肝细胞膜磷酸酯弱甲基化,由此细胞磷脂合成促进,细胞膜流动性增强,血液TBA降低,正常解毒功能恢复,由此氧自由基造成的肝细胞损伤得以避免。另据陈肖衣等[11]学者研究指出:ICP产妇机体TBA浓度过高所致毒性作用可诱使高尿酸血症,进而引发血管痉挛,血流量及氧气交换抑制,较易引发胎儿窘迫,且过高TBA通过刺激肠道平滑肌可促进肠道蠕动,由此羊水排便频繁,易出现羊水污染。本文结果显示:观察组胎儿窘迫发生率低于对照组。可见UDCA联合SAME治疗可降低胎儿窘迫发生率。原因系UDCA可促进胎盘胎儿滋养层细胞TBA转运速率,且SAME有助于促进TBA排泄有关。
综上所述,相较于UDCA单一治疗,UDCA联合SAME治疗更利于ICP瘙痒症状缓解,肝功能水平获得改善,且胎儿窘迫等不良妊娠结局减少,具有较高应用价值。