药物涂层球囊在冠状动脉原发病变的研究进展

杨 凯 潘三葱

1 长治医学院，山西省晋城市 048026； 2 晋城市人民医院

经皮冠状动脉介入术(PCI)是冠心病(CAD)治疗最主要的手段。自1977年以来，经皮冠状动脉介入治疗的发展经历了经皮冠状动脉腔内血管成形术(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，进一步发展到金属裸支架(Bare metal stent，BMS)，再到药物洗脱支架(Drug-eluting stent，DES)的问世，特别是新一代药物洗脱支架，让冠心病介入治疗进入了里程碑的发展，尽管取得了前所未有的成就，但仍然面临着支架内血栓形成的风险和双重抗血小板治疗时间长等问题。直到2004年药物涂层球囊(Drug-coated balloon，DCB) 的出现，尤其是它所体现的“介入无植入”理念，与药物洗脱支架相比，具有防止支架内再狭窄、无体内异物残留，双联抗血小板抗时间短、出血风险率低，后续治疗机会多等优势。

药物涂层球囊最初的应用主要体现在支架内再狭窄(In-stent restenosis，ISR)方面，不论是裸金属支架(Bare-mental stent， BMS)还是药物洗脱支架(Drugeluting stent，DES)的再狭窄，均得到证实，并进入临床指南[1]，后来经过大量临床研究证实在冠脉原发血管病变中也有一定的效果，但存在争议[2]。故对DCB在冠脉原发血管病变中进展做一综述。

1 药物球囊的作用特点及机制

紫杉醇药物涂层球囊(DCB)是经皮冠状动脉介入治疗中的新兴技术，其特点是通过使用高浓度，快速局部释放抗增殖药物发挥作用，而无须使用聚合物涂层或金属支架；其机制为：DCB作为载体将紫杉醇推送至血管壁并使其在局部发挥作用，紫杉醇具有高亲脂性、强力抗增殖作用和较强的化学稳定性，通过抑制平滑肌细胞过度增殖等多种途径而减少内膜增殖和防止再狭窄[3]。

2 DCB在冠状动脉原发病变中的应用

2.1 小血管病变 小血管病变由于其支架植入难、 再狭窄率高等特点，支架植入的效果令人失望。而药物涂层球囊以其“介入无植入”理念正好弥补上述缺陷。

PICCOLETO Ⅱ研究[4]是将临床表现为稳定性心绞痛或急性冠脉综合征的小血管病变(参考血管直径2.00～2.75mm)的患者随机分组，并予以DCB(118例)和DES(114例)治疗。6个月后冠脉造影随访DCB组的晚期管腔丢失(Late lumen loss，LLL)显著低于DES组。12个月后DCB组主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events，MACEs)发生率与DES组相当(5.6% VS 7.5%，P=0.55)，DES组在心肌梗死发生率(4.7% VS 1.9%，P=0.23)和血管血栓形成率(1.8% VS 0%，P=0.15)在数值上比DCB组略高。在国外这项多中心随机临床试验中，新一代DCB应用于小血管原发病变在晚期管腔丢失方面优于DES，长期临床获益也不劣于DES。最新发表的BASKET-SMALL 2 研究[5]纳入883例小血管(2.0mm≤参考血管直径≤3.0mm)原发病变患者随机分组，并予以DCB(382例)和DES(376例)治疗，3年后随访结果表明：DCB组和DES组主要心血管不良事件发生率相似(Kaplan-Meier分析为15%，HR 0.99，95%CI 0.45～1.51，P=0.52)，两组在心源性死亡率、非致命性心肌梗死率、靶血管血运重建率也相似。全因死亡率相当(Kaplan-Meier分析为8%，HR 1.05，95%CI 0.62～1.77，P=0.87)。更进一步论证了DCB应用于小血管病变长期有效性与安全性。

以上研究表明在充分预扩张的情况下，大部分单纯应用DCB治疗小血管病变，无论是短期血管造影结果，还是长期临床效果，都是不劣于DES的；即使DCB术后效果不佳(残余狭窄>30%或C-F型夹层)，补救性支架植入术也是可行且安全的策略。总而言之，DCB应用于小血管方面是有得天独厚的优势，DCB是可替代DES的优选方案。

2.2 大血管病变 近些年来，越来越多关于DCB的研究倾向于大血管病变，国内北京医院季福绥团队大型回顾性研究[6]纳入527例(595处病变)冠状动脉原发病变患者，根据管腔直径划分为大血管病变(Large vessel disease，LVD)组(≥2.8mm，222例)和小血管病变(Small vessel disease，SVD)组(<2.8mm，373例)，均接受DCB治疗。术中LVD组63处(28.3%)病变发生冠状动脉夹层，仅1处(0.5%)病变需紧急置入DES，LVD组与SVD组DCB治疗成功率相当。10个月后LVD组和SVD组主要心血管不良事件率分别为0%和1.4%，靶病变血运重建(Target lesion revascularisation，TLR)率分别为0%和1.1%。得出DCB治疗LVD是安全有效的。LU等[7]纳入92例冠状动脉原发病变患者(94处病变)，病变参考管腔直径>2.75mm，大部分经皮冠状动脉介入治疗可以根据计划的“DCB-only”策略(n=88)进行，2例DCB术后发生了急性血管闭塞事件，额外植入支架治疗。9个月后的冠脉血管造影示LLL为(-0.02±0.49)mm，12个月后TLR率和总体MACEs率均为4.3%。最后结论为对于大血管病变患者预扩张后可达到预期者，“DCB-only”策略是安全有效的。YU等开展了一项单中心、前瞻性随机研究[8]，对288例管腔直径在2.25～4.00mm之间的冠状动脉原发病变患者进行筛查，经过适当的预扩张，将170例患者按1∶1的比例随机分为DES组和DCB组，DCB组术中有2例因严重冠脉夹层而行支架植入。9个月后冠脉血管造影示DCB组晚期管腔丢失不劣于DES组[(-0.19±0.49)mm VS(0.03±0.64)mm，P=0.019],12个月时DCB组和DES组主要心血管不良事件发生率无显著差异(2.44% VS 6.33%，P=0.226)。显示“DCB-only”在治疗冠状动脉原发病变9个月的晚期管腔丢失方面不劣于新一代DES，而DCB已被证实在小血管病变有效，此研究更进一步丰富了DCB应用于大血管的数据。虽已有众多的研究证实在充分预扩张处理病变情况下，DCB应用于大血管是安全与有效的，但与DES对比的随机试验数据仍然缺乏。

2.3 分叉病变 冠状动脉分叉疾病是具有挑战性疾病之一，挑战性是指在处理主支血管病变时，易引起斑块移行、支架嵴移位等，进而累及邻近分支血管；而DCB参与的分叉病变治疗，减少了支架的置入，降低了再狭窄率，给后续治疗提供了更多的机会。

Shunsuke Kitani等[9]回顾性分析了129例冠状动脉内定向旋切术(Directional coronary atherectomy，DCA)联合药物涂层球囊治疗的分叉病变例患者，病变位于左主干分叉附近104处(80.6%)，术中未发现侧支损害。12个月后再狭窄3例(2.3%)，靶病变血运重建4例(3.1%)：3例(2.3%)发生在主干，1例(0.8%)发生在侧支开口。主要观察终点靶血管失败率(Target vessel failure，TVF)为10.9%(14/129)，仅有2例患者(1.6%)有靶血管血运重建(Target vessel revascularization，TVR)的症状。1例(0.8%)发生非靶血管相关性心肌梗死。最后结果表明DCA/DCB策略具有良好的临床效果和最小的侧支损伤，可能是分叉病变的一种最佳的非支架冠状动脉介入治疗策略。Norihiro Kobayashi等[10]回顾性分析了38例接受冠状动脉内定向旋切术(DCA)治疗左主干分叉原发病变后行DCB血管成形术的患者，其中31个病变为左主干分叉原发病变，7个病变为左前降支开口处支架边缘再狭窄。DCA术后平均斑块面积百分比为(44.0±7.4)%，12个月后左主干分叉原发病变组和左前降支开口处支架边缘再狭窄组TVF分别为3.2%和42.9%，均为缺血所致的靶病变血运重建。在4例靶病变血运重建病例中，左主干分叉原发病变DCA术后斑块面积百分比较高(55.9%，1例)，而左前降支开口支架边缘再狭窄病变DCA术后斑块面积百分比较低(42.4%、38.7%和25.7%，3例)。无冠状动脉旁路移植术，无心源性死亡，无心肌梗死，无心源性死亡，无出血并发症。得出先行DCA治疗左主干分叉原发病变后行DCB血管成形术可得到预期结果，而它对左前降支开口处支架边缘再狭窄病变的疗效有限。PEPCAD-BIF 是一项前瞻性、双盲、对照、多中心研究[11]，纳入64例冠状动脉分叉病变患者，在成功预扩张处理病变后，随机选择单纯球囊血管成形术 (Plain old balloon angioplasty，POBA)或药物涂层球囊(DCB)治疗，75%的患者在9个月后进行了冠脉血管造影随访，无1例死亡，DCB组的再狭窄率比POBA组低(6% VS 26%，P=0.045)，DCB组的晚期管腔丢失也POBA组低(0.13mm VS 0.15mm，P=0.013)。证明在A或B级夹层且弹性回缩不超过30%的分叉部病变，使用DCB是一种合理的策略。

以上研究表明部分分叉病变是符合DCB-only策略，DCA/DCB策略也进一步扩展了分叉病变的适用人群，初步论证了DCB应用于分叉病变良好前景；然而考虑到分叉病变的复杂性，真正符合上述策略病例有限，要做到“介入无植入”更需要大规模、多中心随机临床试验的循证医学证据来证实其有效性与安全性。

2.5 慢性完全闭塞(Chronic total occlusion，CTO)病变 尽管越来越多的证据表明，成功的经皮CTO血运重建术可以缓解症状，提高存活率，但不容忽视的是支架内再狭窄、血栓形成等并发症风险的增加，使得慢性完全闭塞PCI治疗仍然具有挑战性。 Köln 等[15]研究纳入34例仅接受药物涂层球囊治疗的慢性完全闭塞病变患者，血管再通满意率为79.4%(n=27)。再狭窄4例(11.8%)，再闭塞2例(5.9%)。23例患者平均晚期管腔增益为(0.11±0.49)mm，心绞痛分级明显改善(P<0.001)，无死亡或心肌梗死。结果得出：药物涂层球囊成形术在预扩张效果良好的情况下，是一种可行且耐受性良好的慢性完全闭塞治疗方法。毋庸置疑DES仍然是这一领域的金标准[16]，不可否认DCB是一种良好的辅助技术，然未有大型随机临床试验证明DCB是可替代方案，但随着治疗策略的进步，如前正向、逆向杂交手术、内膜下重回真腔技术等，使得CTO介入治疗成功率大大提升，并发症发生率大大降低，上述新技术的发展，使得DCB应用于慢性完全闭塞病变前景仍然十分可观。

3 小结

不可否认，DCB的机制是有优势的，尤其在再狭窄和小血管病变方面，可成为DES的替代方案；然而DCB也是有劣势的，比如：血管的弹性回缩、严重的冠状动脉夹层、急性血管闭塞等问题，使得“DCB-only”策略在大血管病变、分叉病变、慢性完全闭塞、急性心肌梗死中应用受限，但是在这些病变充分的预处理情况下，也能取得良好的效果，还需要进一步高质量的临床随机试验来论证其安全性和有效性。相信在不久的将来，随着技术和材料的进步，血流动力学的支持，复杂冠脉病变将得到更好的治疗。