小剂量他克莫司联合雷公藤多苷对成人特发性膜性肾病的治疗效果

陈玉灵 申 鹏 孙丹丹 河南省鹤壁市人民医院 肾内风湿科 心内科 458030

膜性肾病(MN)是成人肾病综合征的常见病因，其中特发性膜性肾病(IMN)疾病居多，发病因素可能与自身循环免疫复合物沉积、膜攻击复合物生成、免疫系统疾病相关，其主要特征为肾小球基底膜显著增厚，上皮细胞下方具有较大体积的电子致密物堆积，进而形成钉突。目前对于IMN该疾病的常用药物治疗，他克莫司通过降低机体内炎症因子的释放，与细胞性蛋白质相互结合，进而达到抑制免疫功能的作用；雷公藤多苷通过对非选择性的阻滞T淋巴细胞和B淋巴细胞，发挥抗炎、除湿抑制机体免疫反应的效果。本文旨在观察小剂量他克莫司联合雷公藤多苷对成人IMN患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2018年9月—2020年6月收治的97例成人IMN患者，根据随机数字表法分组，分为对照组和观察组。对照组48例，男30例，女18例，年龄40～72岁，平均年龄(56.02±5.17)岁，平均病程(22.50±6.02)个月。观察组49例，男32例，女17例，年龄41～73岁，平均年龄(57.01±5.22)岁，平均病程(24.00±6.07)个月。纳入标准：所有患者均符合IMN诊断标准[1]，经电镜检查肾小球毛细血管基底部上皮侧端可见致密物堆积，患者知情。排除标准：肿瘤、药物等继发性因素导致膜性肾病，合并乙肝、糖尿病、感染、血管栓塞等并发症，对本研究药物过敏者。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 对照组给予小剂量他克莫司和糖皮质激素治疗，他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字：H20084514)在餐前1h口服，剂量为0.05mg/(kg·d)，2次/d，中间间隔12h。醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207)口服，剂量为1mg/(kg·d)，最大服用剂量为60mg/d，病情减轻2周后逐渐减量，每2周减5mg/d，减至10mg/d后降低为每2周减量2.5mg/d。观察组在此基础上增加雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然药物有限公司，国药准字：Z33020778)口服治疗，剂量为20mg/次，3次/d，均在餐前服用。两组患者均持续治疗6个月。

1.3 观察指标 (1)临床疗效[2]：有效为经治疗后尿蛋白定量<0.3g/d，血清白蛋白>35g/L，未发生肾功能损伤、水肿等临床症状消失；有效为尿蛋白定量下降幅度>50%，临床症状有所缓解，肾功能稳定；无效为临床症状未改善，肾功能恶化。(2)肾功能：分别收集患者24h尿混匀，取2ml采用邻苯三酚红法检测24h尿蛋白定量(UP)，抽取患者空腹静脉血分离血清，采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐(SCr)水平、血清白蛋白(ALB)及肾小球滤过率(eGFR)。(3)性激素水平：抽取患者外周静脉血，分离血清采用血清化学发光法检测雌二醇(E2)、性激素结合球蛋白(SHBG)、卵泡刺激素(FSH)水平。(4)免疫反应：患者留取中段尿置于无菌容器内，采用酶联免疫吸附法检测尿中攻膜复合物(C5b-9)、免疫球蛋白G4(IgG4)水平。(5)不良反应：观察并记录两组患者脊髓抑制、消化道反应、转氨酶升高不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比 观察组显效29例，有效17例，无效3例，其总有效率为93.88%；对照组显效12例，有效25例，无效11例，其总有效率为77.08%；两组对比差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者治疗前后肾功能对比 治疗后观察组UP、SCr低于对照组，ALB、eGFR高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组肾功能对比

2.3 两组患者治疗前后性激素水平对比 治疗后观察组FSH低于对照组，E2、SHBG高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后性激素水平对比

2.4 两组患者治疗前后C5b-9、IgG4水平对比 治疗后观察组C5b-9、IgG4低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组C5b-9、IgG4水平对比

2.5 两组患者不良反应情况对比 对照组发生脊髓抑制1例，消化道反应2例，转氨酶升高1例，其不良反应发生率为8.33%；观察组发生脊髓抑制0例，消化道反应1例，转氨酶升高1例，其不良反应发生率为4.08%；两组对比差异无统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

IMN疾病属于非炎症性自身免疫性疾病，其典型病理特征表现为肾小球上皮下免疫复合物和补体颗粒沉积，毛细血管襻增生、增厚。目前对于IMN疾病治疗应治疗肾病综合征和减低蛋白尿为主，避免疾病进展至终末期。醋酸泼尼松片是一种肾上腺皮质激素类药物，其通过对结缔组织增生的抑制，可减少吞噬细胞、白细胞在炎性部位的集聚现象；同时还可抑制溶酶体酶释放、炎症介质合成及炎症细胞吞噬作用，进而减轻患者机体原发性免疫反应[3]。他克莫司属于高度免疫抑制性大环内脂类药物，其通过与FKBP12蛋白相结合，以异力抗作用进入细胞内可与相关受体蛋白相结合生成复合物，该类复合物通过对神经钙蛋白酶活性抑制，可直接影响T淋巴细胞基因的转录过程，最终延缓白细胞介素-2等细胞因子的合成，进而达到阻滞T细胞增生、激活的作用，有效调节患者机体免疫循环、降低免疫反应程度；他克莫司还可在TRPC6-CaN-NFAT两个位点发挥良好效果，进而降低患者尿蛋白含量，提高肾小球滤过率，促进肾功能的恢复[4]。而他克莫司常规剂量为0.1mg/(kg·d)，如长时间使用该剂量，可达到一定的治疗效果，但会对T淋巴细胞过度抑制并产生转氨酶异常升高、肌力抽搐、头晕等机体排斥反应，进而影响预后效果。对照组采用小剂量他克莫司和泼尼松治疗，可有效改善患者肾功能，但对尿C5b-9、IgG4改善效果不显著。

本文结果显示，观察组UP、SCr、ALB、eGFR、C5b-9、IgG4水平均优于对照组，提示经雷公藤多苷联合小剂量他克莫司+泼尼松治疗，可有效改善患者肾功能，降低尿C5b-9、IgG4水平。雷公藤多苷是一种具有较强免疫抑制和抗炎效果的药物，在抗炎方面，可拮抗多种炎症介质释放；在免疫抑制方面可有效抑制延迟变态反应和T淋巴细胞功能，同时还可抑制细胞核转录因子的生成，降低白细胞介素-1的分泌，阻滞抗原刺激和分裂源的T细胞繁殖、分裂，进而显著降低患者机体免疫反应。雷公藤多苷是在雷公藤根内提取的活性制剂，其可有效抑制体液免疫和细胞免疫，减低抗原抗体复合物在肾小球上皮细胞下的沉积，充分保持肾小球基底膜结构和功能的完整性，进而有效抑制C5b-9、IgG4产生，提高肾小球滤过率，降低足细胞的损伤程度，促进肾功能恢复正常[5]。本文结果显示，FSH、E2、SHBG、总有效率、不良反应发生率均优于对照组，三种药物联合治疗通过不同流程和多靶点对患者机体内B淋巴细胞、T淋巴细胞活性进行抑制，可增强患者机体内激素受体的敏感性，降低性激素用量，减轻性腺结构的损伤程度，对患者性激素水平影响较小，进而减少转氨酶升高、脊髓抑制等不良反应，提升临床疗效，安全性高[6]。

综上所述，小剂量他克莫司联合雷公藤多苷对成人IMN患者治疗，可显著改善患者肾功能，降低C5b-9、IgG4水平和足细胞损害程度，对性激素水平影响较低，安全性高，提高临床疗效。