膈下逐瘀汤合六君子汤治疗乙肝肝硬化临床观察

李璐璐 柳忠全

中国乙肝人数居世界首位，乙肝患病形势严峻，若乙肝不及时治愈可发展成为慢性乙肝，随着病情的进展，患者肝脏在病毒的侵袭下出现损伤及增生。肝脏在出现损伤后，会出现明显的纤维组织增生，导致肝脏实质硬化。目前对于肝硬化患者而言，抗病毒治疗仍是主要治疗措施，患者需要长期用药保证病毒数量在较低水平，此外肝硬化患者由于常伴随肝功能障碍，辅助治疗也在肝硬化患者治疗过程中发挥重要作用。目前研究证实[1]，乙肝患者就诊时肝脏就已经出现了损伤，在使用抗病毒药物之后患者病毒数量控制在较低水平或趋于零，早期肝纤维化患者可实现纤维化的逆转，但在纤维化较严重的患者中，单纯进行抗病毒治疗无法较好逆转患者的纤维化。随着中医理论的不断发展，中医在治疗肝硬化方面逐渐体现出其优势，且中药的多靶点治疗路径已引起临床上的关注。研究证实[2]，中药能够抗病毒、改善临床症状、抗纤维化，此外还有研究证实中药可发挥免疫调节功能，达到调控整体的作用。本研究中采用膈下逐瘀汤合六君子汤治疗乙肝肝硬化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择黄河科技学院附属医院感染性疾病科2019年6月—2020年6月收治的61例乙肝肝硬化患者作为研究对象，将其分为观察组(31例)和对照组(30例)，分组方法为随机摸球法。对照组中男性患者16例，女性患者14例；年龄31～59岁，平均年龄(39.58±6.54)岁；病程2～18年，平均病程(8.54±2.14)年；参考Child-Pugh肝功能分级：B级14例，A级16例。观察组中女性患者13例，男性患者18例；年龄29～59岁，平均年龄(39.87±7.41)岁；病程3～16年，平均病程(8.65±2.11)年；参考Child-Pugh肝功能分级：B级17例，A级14例。经检验，2组基础资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①参考2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，明确诊断为乙肝及肝纤维化；②6个月以上的乙肝病史或HBsAg阳性史；③中医辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，辨证分型为肝郁脾虚证；④年龄在18岁以上，60岁以下；⑤既往未加入过临床研究；⑥入组前3个月内未进行过抗病毒治疗；⑦知晓且配合本次研究，签署知情同意书。排除标准：①合并药物性肝脏疾病、酒精性肝脏疾病等其他原因引起的肝脏疾病者；②重症肝炎者；③孕妇或哺乳期妇女；④合并除肝脏外肾、心、脑等重要脏器功能障碍者；⑤既往精神病史者；⑥肝性脑病或无法配合本次研究正常实施者；⑦处于备孕期者；⑧合并甲、丙、丁、戊型肝炎者。

1.3 方法对照组采用常规方法治疗，口服0.5 mg恩替卡韦胶囊(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20120038，0.5 mg×24粒)，1次/d，给予常规保肝治疗，30 ml甘利欣(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10940190)加入250 ml浓度为0.9% NaCl行静脉滴注，250 ml苦参碱葡萄糖注射液[华仁药业(日照)有限公司，国药准字H20030893]行静脉滴注，均1次/d。观察组在对照组用药基础上，给予膈下逐瘀汤合六君子汤：白芍、茯苓各20 g，川芎、柴胡、枳壳、乌药、莱菔子、法半夏、香附、陈皮各10 g，延胡索、党参、白术各15 g，甘草、砂仁各5 g。由院内药剂科统一煎制，每日1剂，分2次200 ml服用。2组患者均连续治疗8周。

1.4 观察指标①比较2组治疗效果。参考《中药新药临床指导原则》[4]，根据患者中医证候降低情况评价患者疗效，分为痊愈：患者临床症状消失，中医证候积分降低90%以上。显效：患者临床症状明显好转，中医证候积分降低70%～89%。有效：患者临床症状好转，中医证候积分降低50%～69%。无效：患者临床症状无好转或加重，中医证候积分降低在49%及以下。治疗总有效率=100%-无效率。②比较2组治疗前后肝纤维化指标[玻璃酸酶(Hyaluronidase, HA)、Ⅲ型前胶原肽(Type III procollagen peptide, PCⅢ)、转化生长因子β1(Transforming growth factor β1, TGF-β1)]。治疗前后抽取患者清晨空腹外周静脉血送检，采用酶联免疫吸附法检测上述指标。③比较2组治疗前后的炎症-氧化应激指标[丙二醛(Malonaldehyde, MDA)、白细胞介素-2(Interleukin-2, IL-2)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)、活性氧(Reactive oxygen species, ROS)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、总抗氧化能力(Total antioxidant capacity, T-AOC)、测定谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase, GSH-Px)]的表达水平。MDA采用黄嘌呤氧化酶法测定，IL-2、IL-1β使用酶联免疫吸附试验测定，ROS采用荧光探针检测法测定，GSH-Px、T-AOC采用比色测定法测定，SOD采用硫代巴比妥酸法测定。所有测试由经过培训的专业人员按照使用操作说明书进行。

2 结果

2.1 疗效观察组总有效率(93.55%)高于对照组(73.33%)，差异有统计学意义(P=0.04)。见表1。

表1 2组乙肝肝硬化患者疗效比较 (例，%)

2.2 肝纤维化指标治疗后观察组肝纤维化指标表达水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组乙肝肝硬化患者肝纤维化指标比较 (例，

2.3 炎症-氧化应激指标治疗后观察组炎症-氧化应激指标中IL-2、MDA、ROS、IL-1β、T-AOC表达水平低于对照组，SOD及GSH-Px高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组乙肝肝硬化患者炎症-氧化应激指标比较 (例，

3 讨论

乙肝是危害全人类公共卫生的重要疾病之一，多项研究均证实了乙肝与肝细胞癌、肝硬化、肝腹水等密切相关[5-8]。我国慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙肝患者有数量约2000～3000万例，乙肝病毒在人体中不断复制时会对肝细胞造成巨大损伤，引起肝脏进展性、持续性的损害，引起肝脏纤维组织增生，进而导致肝硬化。目前对于乙肝合并肝硬化患者主张采用抗病毒联合保肝药治疗，同时减轻患者炎性反应及降低肝脏纤维化进程也是该类患者治疗的重点。恩替卡韦是抗乙肝病毒的一线用药，临床实际应用广泛，被证实具有良好抗病毒效果，但部分研究指出，单纯采用恩替卡韦治疗乙肝合并肝硬化疗效存在局限性，因此常将恩替卡韦合并其他药物进行治疗。

随着现代中医理论的不断发展，中医在治疗乙肝合并肝硬化方面逐渐凸显出优势。乙肝属于中医“膨胀”“胁痛”范畴，病机在本虚不足，湿热之邪乘虚而入，湿热胶着致气机阻碍，炼液为痰，血瘀阻络进而引发肝脏纤维化。本研究中所纳入的乙肝中医辨证分型为肝郁脾虚型，该分型也是乙肝中占比最高的分型[9]，治疗时宜使用疏肝健脾药物。本研究中采用膈下逐瘀汤合六君子汤，方中柴胡和解表里，疏肝健脾；党参健运脾胃，健脾益肺，补中益气；柴胡与党参为君药，使营血能藏能调，肝体得养而健。茯苓利水渗湿，补中健脾；白芍缓中止痛，柔肝养血；白术燥湿利水，健脾益气；三者共为臣药。法半夏散结消痞，燥湿化痰；陈皮健脾理气，化痰燥湿；延胡索活血止痛；川芎行气活血；莱菔子降气消痰，消食除胀；枳壳理气宽中；香附疏肝解郁；乌药温中散寒，行气止痛，共为佐药。甘草调和诸药，砂仁温脾止泻，共为使药。诸药合用，共奏理气化湿、疏肝健脾之功效。

研究证实[10]，肝纤维化涉及复杂的病理过程，是指肝细胞在一种或多种因素作用下引起肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积，肝纤维化是多种肝脏疾病及肝硬化的病理基础，临床常以患者血清中HA、TGF-β1、PC-Ⅲ水平反映肝纤维化程度。本研究结果显示，治疗后观察组肝纤维化指标表达水平均低于对照组，组间差异有统计学意义。提示膈下逐瘀汤合六君子汤联合抗病毒西药可进一步改善患者肝纤维化状态。本研究结果显示，观察组治疗后总有效率高于对照组，提示联合用药能提高患者治疗效果。目前研究证实[11]，肝脏损伤过程机制复杂，牵涉到氧化应激损伤与炎症因子的浸润，本研究中对2组患者炎症-氧化因子水平进行检测后结果显示，治疗后观察组IL-2、MDA、ROS、IL-1β、T-AOC表达水平低于对照组，SOD及GSH-Px高于对照组。提示膈下逐瘀汤合六君子汤可能通过改善乙肝肝硬化患者炎症-氧化应激水平，达到改善治疗效果的目的。

综上所述，膈下逐瘀汤合六君子汤在乙肝肝硬化患者中具有一定应用价值，能提高患者治疗效果，改善患者炎症-氧化应激状态，改善患者肝纤维化程度，值得进一步临床推广。