1 例抗磷脂抗体综合征合并播散性鼻疽诺卡菌病的资料分析

丁 啸，姜秀峰（通信作者）

（无锡市第五人民医院呼吸与危重症医学科 江苏 无锡 214000）

诺卡菌的发病率较低，免疫抑制人群易感[1]。可出现皮肤、肺部、颅脑等单个部位感染，也可以表现为累及多个器官和系统的播散性感染，当病变累及中枢系统时，病情通常较为严重，若不能及时给予规范治疗则病死率高。目前随着艾滋病，化疗，长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂的人群增多，诺卡菌病的发病率逐渐增高，且由于早期症状不典型，容易误诊，需要引起临床医生的重视。现将我院收治的抗磷脂抗体综合征合并播散性鼻疽诺卡菌病例分析报告如下。

1.病例资料

患者，男，38 岁，因“咳嗽、发热、头痛半年”，于2021 年4 月18 日入住我科。患者2020 年7 月出现右下肢静脉栓塞及肺栓塞，在外院诊断为“抗磷脂抗体综合征”，长期服用华法林、甲泼尼龙及吗替麦考酚酯治疗。11 月患者出现间断咳嗽，咳黄痰，痰中有血丝，并逐渐出现发热，最高体温39.0 ℃，在外院消炎治疗后好转，停药后症状仍反复，12 月11 日到我院风湿科就诊，查CT 示左肺下叶近纵隔旁软组织影，大小约4.7 cm×4.3 cm，边缘不清，平扫CT 值约35 HU，增强扫描均匀强化，动脉期CT 值约85 HU，静脉期CT 值约96 HU，考虑肺癌可能，拟行CT 引导下肺穿刺，住院期间出现头晕、头痛、四肢乏力，查头颅CT 示颅内多发低密度灶，行腰椎穿刺检查，脑脊液常规示白细胞计数10.0×106/L，葡萄糖3.9 mmol/L，墨汁染色阴性。考虑感染性疾病可能大，且患者症状逐渐加重，遂于2021 年1 月2 日转移到ICU 治疗，到ICU 后出现昏迷，大小便失禁。当时查体：神志不清，右侧瞳孔对光反射迟钝，两肺呼吸音清，未闻及啰音，颈抵抗阳性。辅助检查：血常规：白细胞计数4.38×109/L，中性粒细胞比例87.9%，血红蛋白123 g/L，血小板48×109/L，淋巴细胞计数0.27×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。行肺泡灌洗液二代基因测序检测到鼻疽诺卡菌，序列数123，诊断为播散性鼻疽诺卡菌病。予甘露醇降颅压，地塞米松抗炎，亚胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星抗感染等治疗，住院期间出现癫痫1 次，更换亚胺培南西司他丁为美罗培南，并予丙戊酸钠治疗。住院期间出现腰椎压缩性骨折，长期卧床。治疗后患者呼吸道及中枢症状逐渐好转，复查CT 及MRI示颅内及肺内病灶较前吸收，4 月18 日转来我科进一步治疗。入科后查体：神志清，两肺呼吸音清，未闻及啰音，生理反射正常，病理反射未引出。查血常规：白细胞3.57×109/L，中性粒细胞比例65%，血常规114 g/L，血小板105×109/L，淋巴细胞绝对值0.46×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。予美罗培南2.0 q8 h，利奈唑胺0.6 q12 h，TMP-SMZ 2 粒（800 mg SMZ 成分）qid，阿米卡星0.4 q12 h 抗诺卡菌，甘露醇降颅压，华法林抗凝、甲泼尼龙3 mg qd 治疗抗磷脂抗体综合征，4 月23 日使用地舒单抗1 次改善骨质疏松。5 月7 日复查头颅MRI 示颅内病灶较前好转，停用阿米卡星。6 月1 日再次复查头颅MRI 示颅内病灶较前好转（见图1），停用利奈唑胺。继续美罗培南联合TMP-SMZ 治疗，患者偶有咳嗽，咳痰，神志清，无头晕头痛，腰椎骨折恢复中，可装置腰托后下床行走。查CD4 计数102 个/μL，细胞免疫功能仍低下，预计抗感染疗程至少1 年以上。

图1 患者肺部及颅内病变治疗后影像学变化

2.讨论

诺卡菌属于放线菌门，放线菌纲，棒状杆菌目，诺卡菌科，诺卡菌属，为专性需氧菌，广泛存在于自然界。目前已经鉴定出接近100 多种，与人类致病相关常见的有巴西诺卡菌、新星诺卡菌复合体、星形诺卡菌复合体、鼻疽诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌、脓肿诺卡菌等[1]。其中巴西诺卡菌常导致皮肤感染。其他诺卡菌种主要导致肺部感染和播散性感染。多数肺或播散性诺卡菌病存在免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷，目前接受免疫抑制剂、糖皮质激素、肿瘤化疗，艾滋病患者人群日益增多，诺卡菌感染成为日益显著的健康问题。

诺卡菌肺部感染途径为吸入菌体或菌丝片段。起病常呈亚急性或者慢性，可表现出咳嗽、咳痰、咯血、发热和其他全身症状。影像表现有结节、团块、实变等，可伴有空洞形成，可出现胸腔积液。累及中枢时症状包括头痛，局灶神经体征，意识障碍等[2]。

本例患者最初因下肢静脉血栓及肺栓塞就诊，诊断为抗磷脂抗体综合征，在抗凝治疗同时使用了糖皮质激素及吗替麦考酚酯，治疗期间出现了咳嗽咳痰和发热症状，CT 表现为肺部团块影，初诊时考虑肺癌可能，后出现中枢症状后行头颅影像学检查发现颅内多发低密度灶，结合脑脊液检查结果提示感染性疾病可能大，此时才得以调整诊断方向，经1 月余时间方确诊为诺卡菌病。提示临床医生仍需要加强对诺卡菌的警惕，在长期服用激素、免疫抑制剂的人群，肺部出现结节，团块等阴影时，均需与诺卡菌病鉴别，在可疑肺部诺卡菌感染时，应常规行头颅影像学检查排除颅内感染。

从呼吸道分泌物、脓肿针吸物和活检标本中培养到诺卡菌是诊断的金标准，其生长需要2 ～14 d。目前高通量二代基因测序在诊断速度，敏感性以及菌种鉴定方面有显著优势[3]，该患者即通过二代基因测序诊断为鼻疽诺卡菌感染。基质辅助激光解吸电离飞行时间光谱法可提供精确的菌种鉴定[4]，但国内应用尚极为有限。对于诺卡菌病的病原学诊断，菌种鉴定有重要意义，每个菌种对不同药物敏感程度不同，精确的菌种鉴定可以预测抗生素的敏感性。且不同的菌种，毒力有差异。本文报道的鼻疽诺卡菌，具有相对较强的毒力，在1 个经微生物学证实的颅内诺卡菌感染报道中，7 例死亡患者中，有6 例是鼻疽诺卡菌感染[5]。

诺卡菌病的经验性抗感染治疗方案，应基于所感染的菌种，患者的免疫状态，病变的部位，范围及严重程度而制定，在有条件的情况下尽量行药物敏感试验指导治疗。TMP-SMZ 是治疗诺卡菌病最重要的药物，其他常用药物有阿米卡星、亚胺培南或美罗培南、三代头孢等[6]。对于免疫正常患者的感染可以考虑TMP-SMZ 基础上的上述2 ～3 种药物联合治疗。对于免疫抑制患者播散性诺卡菌感染（包括颅内感染），除TMP-SMZ 外，还需使用阿米卡星、亚胺培南或美罗培南、三代头孢中的2 种组成三联方案。在病情严重危及生命，以及对药物治疗响应差时，可采取四联方案治疗[7]。本例患者初始治疗时已处于昏迷状态，影像学示颅内病灶广泛，属于重症感染，随时有生命危险，故经验性治疗采取了亚胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星四联方案。鼻疽诺卡菌对三代头孢通常是耐药的，故本患者不宜使用[8]。需要注意的是鼻疽诺卡菌相对其他菌种毒性较高，颅内感染时常更易出现不良预后，故对其应强力联合治疗[9]。相比亚胺培南西司他丁，美罗培南癫痫发病率更低[10]，该患者在治疗期间出现癫痫后，更换亚胺培南西司他丁为美罗培南，后未再出现癫痫发作。利奈唑胺长期使用容易出现血液毒性等不良反应[11]。本患者在使用利奈唑胺5 个月后出现白细胞减低，胃肠道反应，停用利奈唑胺，继续美罗培南联合TMP-SMZ 治疗，之后白细胞减低，胃肠道反应好转。本例患者为鼻疽诺卡菌感染，该菌种毒力强，治疗相对困难，本患者治疗6 个月后复查时颅内脓肿仍未完全吸收，故该患者多药联合时间长，且静脉用药时间久，目前复查肺部及颅内病灶逐渐好转，下一步可逐渐更换为口服方案。

对于累及中枢的诺卡菌感染，无论有无免疫抑制，疗程至少1 年以上。免疫抑制患者的肺或其他部位播散性感染疗程也需1 年以上，免疫正常患者肺或播散性感染疗程6 ～12 个月[12]。治疗过程中需关注其他合并症的发生，本患者因长期使用激素导致骨质疏松，出现了腰椎压缩性骨折，在补充钙剂和使用地舒单抗治疗后有所好转。因需长期使用广谱抗生素，需注意肠道菌群紊乱，药物毒性，胃肠道反应的发生。

诺卡菌病的预后与患者免疫状态，感染部位，治疗情况有关。存在中枢神经系统感染预后较其他部位感染差。免疫抑制患者较免疫健全患者预后差[13]。

对于移植后服用免疫抑制剂、以及长期使用糖皮质激素的患者通常不推荐进行初级预防治疗，因为诺卡菌感染的发病率较低。这些人群中，有的会使用TMP-SMZ 2 ～3 次/周预防耶氏肺孢子菌肺炎，但这个用药方案并不能阻止诺卡菌感染[14]。对于已经感染了诺卡菌病的患者，若治疗结束后，免疫抑制仍不能解除，可以考虑1 次/d，2 粒/次（800 mg SMZ 成分）方案行2 级预防，然而，并没有足够循证学证据支持这一方法。所以对这些人群，早期识别诊断治疗诺卡菌病。仍然是改善预后的关键。

综上所述，总结本文报道的病例的特点，希望几点引起同行的注意，对服用激素或免疫抑制剂等患者发现新发肺部阴影，常规需排除诺卡菌感染可能，对怀疑诺卡菌感染时，常规行头颅影像学检查。对于确诊患者，早期联合治疗，根据不同菌种选择药物方案，尽可能行药敏试验，用药过程中，注意药物不良反应的发生，注意其他合并症的预防和治疗，以期达到较好的临床转归。