那屈肝素钙联合曲美他嗪治疗不稳定性心绞痛的疗效和安全性*

黄莹 钟昊燕 王彩华 蔡勤聪 吴乐文

（广东省湛江市第一中医医院 湛江 524000）

不稳定性心绞痛（UA）作为一种急性冠脉综合征，是冠心病从稳定向不稳定、从慢性期向急性期进展的重要标志，主要包括初发型心绞痛、恶化型心绞痛及梗死后心绞痛等，患者常出现心电图缺血性改变，偶见一过性ST段抬高，若未及时治疗将会进展成为急性心肌梗死甚至猝死[1]。目前，临床对UA主张在常规治疗基础上给予积极的抗血小板聚集、抗凝等治疗，以快速减轻患者心绞痛症状，缓解心肌缺血，避免病情恶化[2～3]。那屈肝素钙作为一种低分子肝素类药物，不仅具有良好的抗凝、抑制血栓形成、降低血液黏稠度及改善心肌血供等作用，且引起血小板减少、出血等并发症发生的风险降低，近年来在UA治疗中的效果及安全性已得到有效证实，但临床仍存在部分疗效欠佳的病例[4]。曲美他嗪作为一种心肌细胞保护剂，可有效优化患者的心肌代谢，增强心肌细胞对于缺血的耐受程度，近年来常单用或联合应用于慢性心力衰竭、稳定及不稳定性心绞痛等心血管疾病的临床治疗中，取得了显著成效[5～6]。本研究探讨那屈肝素钙联合曲美他嗪治疗不稳定性心绞痛的疗效及安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性临床随机对照研究，选取2019年6月至2021年6月湛江市第一中医医院收治的78例UA患者作为研究对象，随机分为对照组与试验组，各39例。对照组男23例，女16例；年龄45～75岁，平均（67.00±7.40）岁；心绞痛类型：初发型心绞痛5例，梗死后心绞痛7例，恶化型心绞痛24例，混合型心绞痛3例；合并症：高血压25例，高脂血症15例，糖尿病7例；吸烟19例，肥胖12例，冠心病家族史12例。试验组男23例，女16例；年龄52～75岁，平均（66.41±5.98）岁；心绞痛类型：初发型心绞痛4例，梗死后心绞痛9例，恶化型心绞痛21例，混合型心绞痛5例；合并症：高血压20例，高脂血症13例，糖尿病5例；吸烟24例，肥胖16例，冠心病家族史11例。两组性别、年龄、心绞痛类型及合并症等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湛江市第一中医医院医学伦理委员会批准（批准号：2021006）。

1.2 入组标准（1）纳入标准：符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[7]中关于UA的诊断标准；心绞痛发作时存在相应症状，同时伴ST段压低，短暂性ST段抬高或是相邻2个导联T波改变的心电图缺血改变；知情同意参与本研究。（2）排除标准：年龄＜21岁或＞75岁；体质量＜50 kg；存在无法纠正的严重性高血压；入组前1周接受过肝素类药物治疗；入组前1年有出血性卒中史或是入组前1个月内出现过缺血性卒中；既往接受过心脏手术治疗；合并其他心脏疾病；有严重肾功能障碍或血小板计数＜100×109/L。

1.3 治疗方法 两组均接受常规治疗，使用氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯类、β受体阻滞剂、他汀类及钙通道阻滞剂等药物治疗，同时视患者实际病情调整用药种类及剂量。在此基础上，对照组给予那屈肝素钙注射液（注册证号H20181136）治疗，单次皮下注射93 AXaIU/kg，每隔12 h用药1次，连用1周，若患者肌酐清除率＜50 ml/min或≥30 ml/min，需降低剂量至原剂量的75%。试验组在对照组基础上给予口服盐酸曲美他嗪片（国药准字H20055465）治疗，20 mg/次，3次/d，连用2周。两组治疗期间，均不限制心绞痛发作时含服硝酸甘油以缓解症状。

1.4 观察指标（1）近期疗效。近期临床疗效：同等程度劳累情况下无心绞痛发作，或是心绞痛发作次数减少＞80%，同时硝酸甘油含服量减少＞80%为显效；有心绞痛发作，但次数及持续时间减少＞50%，同时硝酸甘油含服量减少＞50%为有效；未达到上述标准为无效。近期心电图疗效：静息状态下，心电图检查ST段基本复常，同时次极量运动试验结果也转阴为显效；静息状态下，心电图得到显著改善，0.05 mV＜ST段压低＜0.1 mV，或主要导联倒置T波变浅＞50%，或平坦T波转位直立T波，或运动耐量升高1级为有效；未满足上述标准为无效。近期临床疗效及心电图疗效的总有效率均为显效率、有效率之和。（2）心绞痛发作情况。发作频率、持续时间及最大ST段压低。（3）血清相关指标。治疗前后，通过采集两组5 ml肘部静脉血，离心获取血清后用免疫定量分析仪检测两组血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，并用酶标仪检测两组血清髓过氧化物酶（MPO）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。（4）不良心血管事件、不良反应发生情况。记录两组治疗期间出现再缺血等心血管事件及一过性转氨酶升高、胃肠道不适等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS24.0软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 试验组近期临床总有效率、近期心电图总有效率均为100.00%，而对照组均为94.87%，两组对比无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组心绞痛发作情况比较 治疗后，两组心绞痛发作频率、最大ST段压低均降低，且试验组低于对照组，发作持续时间均缩短，且试验组短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后心绞痛发作情况比较（±s）

表2 两组治疗前后心绞痛发作情况比较（±s）

注：与本组治疗前对比，#P＜0.05。

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2.3 两组血清相关指标比较 治疗后，两组血清NT-proBNP、MPO及VEGF水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清相关指标比较（±s）

表3 两组治疗前后血清相关指标比较（±s）

注：与本组治疗前对比，#P＜0.05。

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2.4 两组不良心血管事件、不良反应发生情况比较试验组再缺血发生率（0.00%）与对照组（5.13%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组不良反应发生率（7.69%）与对照组（5.13%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良心血管事件、不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

UA属于冠心病心绞痛中较为严重的一种病理类型，具有发病率高、病情进展快等特点，据相关资料统计，有50%以上心肌梗死是由UA进展而来[8]。因此，及时采取有效治疗措施以缓解患者症状、抑制其病情进展至关重要。UA的发病机制涉及因素较多，主要是由于易损斑块破裂或糜烂造成急性血栓形成，导致病变血管阻塞、痉挛及微血管栓塞等，进而导致局部冠脉血流量降低，诱发心肌缺血而发病[9～10]。现阶段，临床治疗UA常以稳定动脉粥样硬化斑块、抗凝、抗血小板聚集及保护血管内皮功能等方法为主。有研究[11]指出，肝素抗凝治疗可有效避免UA进展成为急性心肌梗死，但既往常用的普通肝素会引起血小板计数下降、出血、骨质疏松以及过度抑制凝血酶等一系列并发症，且部分患者疗效欠佳，导致近年来其临床应用受到一定限制。

那曲肝素钙是由普通肝素合成的一种低分子肝素，有半衰期长、生物利用度高及抗凝血因子Ⅹa活性作用强等优点，一方面可有效改善抗凝效果，另一方面也有助于降低出血风险。同时，该药还可促进侧支循环建立，有效改善心肌血氧供应、脂质代谢及心肌缺血状态等。近年来，那曲肝素钙等低分子肝素钙类药物已逐渐取代了普通肝素，在UA等疾病临床治疗中的应用日益广泛。但也有研究指出[12]，单用低分子肝素治疗老年UA的效果仍有一定提升空间。本研究在那曲肝素钙基础上增加曲美他嗪治疗UA，结果显示，试验组近期临床总有效率、近期心电图总有效率与对照组相比，无显著差异（P＞0.05）；治疗后，试验组心绞痛发作频率、最大ST段压低均低于对照组，持续时间短于对照组（P＜0.05）。两组近期疗效差异不显著，可能与样本数量较少有关，提示该联合用药方案治疗UA的效果显著，有助于控制患者心绞痛发作。分析原因为：曲美他嗪作为一种哌嗪类衍生物，也是近年来临床防治心绞痛的常用药，有增强葡萄糖氧化、抑制脂肪氧化等作用，可在心肌缺血缺氧情况下显著提升机体内氧利用度，改善心肌能量代谢状态，从而增强心肌组织对于缺血、缺氧的耐受度，达到治疗UA的目的。相关研究[13～14]显示，曲美他嗪可促使磷酸、三磷酸腺苷等水平保持稳定，有效缓解细胞钙过载、酸中毒以及自由基损害等症状；同时，还可减轻缺血心肌中多核细胞的浸润状态，有效保护心肌代谢，缩小心肌梗死面积，发挥减轻缺血-再灌注损害的作用[15]。

NT-proBNP属于BNP前体物质，通常是由心室扩张或内压超负荷等刺激心室肌所释放，UA患者血清NT-proBNP水平异常上升，且上升幅度与心肌缺血及血管病变等严重程度有关[16]；MPO属于反映易损斑块状态的一种重要标志物，其水平过高可导致斑块快速形成且状态不稳定甚至破裂，因此检测其水平可为UA的早期诊断及预后判断提供一定依据[17]；VEGF参与了UA的发生发展，一方面心肌缺血会造成VEGF水平上升，另一方面机体慢性炎症也会以介导斑块欠稳定及血管内皮功能障碍等途径促进VEGF表达，而一旦VEGF表达水平过高又会促进相关基质金属蛋白酶水平提升，进一步促使斑块不稳定，所以UA患者的血清VEGF水平可作为临床评估其病情和斑块稳定性的重要依据[18]。本研究结果显示，治疗后，试验组血清NT-proBNP、MPO及VEGF水平均低于对照组，提示对UA患者采用那屈肝素钙联合曲美他嗪治疗有助于改善其心肌缺血状态，促进斑块稳定。同时，本研究结果显示，两组再缺血发生率、不良反应发生率差异也不显著，可能同样受样本量影响，因此临床还需增加样本量并延长研究时间，进一步了解其临床疗效及安全性。

综上所述，那屈肝素钙联合曲美他嗪治疗UA可有效控制患者心绞痛发作，改善心肌缺血、稳定斑块，疗效确切且安全性良好。