肝硬化门静脉高压症患者脾切除术后门静脉系统血栓形成的影响因素研究进展

刘俊豪，崔磊，李存权，李政权，田明国，卜阳

1宁夏医科大学临床医学院，银川 750004；2宁夏回族自治区人民医院肝胆外科

门静脉系统血栓（PVST）是指门静脉主干及其分支、脾静脉和肠系膜静脉形成的血栓，是肝硬化门静脉高压症脾切除术后的常见并发症。通过阻碍门静脉系统回流，PVST可使肝功能进一步受损，甚至引起消化道出血、肠坏死而危及生命。研究表明，肝硬化门静脉高压症患者PVST发生率为1%～26%［1］，而 行 脾 切 除 术 后 其 发 生 率 为18.3%～53.6%；尽管检测方法、部位及时间的不同可能导致检测结果有所差异，但这足以表明脾切除术易致PVST形成［2-4］。脾切除术后PVST的形成受到诸多因素的共同影响，如内皮细胞损伤、血流动力学改变以及血液高凝状态等。本文对肝硬化门静脉高压症患者脾切除术后PVST形成的影响因素作一综述，为疾病的早期预防及诊治提供理论依据。

1 血管内皮细胞损伤

血管内皮细胞在血栓形成过程中具有重要作用，在生理状态下主要表现为抗凝、抗血栓特性，一旦被激活则可通过释放各种促凝因子促进血栓形成。P选择素是一类存在于血管内皮细胞和血小板α颗粒上的糖蛋白，当内皮细胞损伤时可被大量释放，从而促进血小板（PLT）活化以及凝血因子表达，在静脉血栓形成中具有重要作用。WEI等［5］分析了144例脾切除术患者的门静脉P选择素水平，结果显示患者术后第1、3、5、7、14天P选择素水平均高于术前，且血栓组P选择素水平明显高于非血栓组，表明P选择素是脾切除术后PVST的有效预测因子。另外，作为血管内皮损伤标志物的血管性血友病因子（vWF）在内皮细胞损伤时可升高，进而促进内皮细胞黏附、PLT聚集，从而促进血栓形成。PRAK⁃TIKNJO等［6］以20例接受经颈静脉肝内门体分流术的肝硬化患者为研究对象，结果显示其门静脉vWF水平显著升高，提示术后门静脉存在内皮细胞损伤，具有血栓形成的风险。同样作为内皮损伤标志物的血栓调节蛋白在脾切除后也显著升高，并且对PVST形成具有一定的预测价值［7］。

手术操作是导致血管内皮损伤的主要因素，除了手术本身会离断或结扎脾门周围血管外，术中钳夹、挤压脾静脉等血管也可损伤血管壁，暴露出的内膜下胶原可吸附PLT，从而启动凝血途径，促进血栓形成［8］。通过解剖性脾切除的方式可降低脾切除术后PVST的发生率，其原因可能与术中减少了对脾静脉的大块钳夹，从而降低了对内膜细胞的损伤有关，且该术式采用三贴近分离法（即贴近脾、胃和食管下段）可避免对脾脏周围侧支血管的损伤，减少血栓形成［9-10］。另外，术前门静脉高压本身可引起门、脾静脉管腔扩张以至内皮损伤，而脾切除术后感染也可能是引起血管内膜损伤的原因之一［11］。长期门静脉高压可导致患者肠道黏膜淤血，从而削弱内皮细胞屏障功能，增加肠道菌群移位和肠源性内毒素血症的发生风险，进而损伤内皮细胞［12］。

2 血流动力学改变

门静脉血流速度减慢是肝硬化门静脉高压症患者门静脉血栓（PVT）形成的主要危险因素之一，管腔中血流减慢会减缓对血液中凝血物质的清除，增加PLT与管壁接触，同时造成血管内皮细胞缺氧损伤而暴露内皮下胶原，进一步促进血栓形成。研究发现，门静脉流速降低与PVT形成显著相关，当流速<15 cm/s时PVT形成的发生率更高，并且手术前后门静脉流速差值为4.06 cm/s时对血栓具有较好的预测价值，表明门静脉流速降低是脾切除术后PVT形成的独立危险因素［13-14］。肝硬化患者门静脉阻力增加，本身就存在血流瘀滞，脾切除术后门静脉血流减少、压力降低，流速也相应减慢。另外，脾静脉近端在远端被结扎后形成盲端，血流因此减慢并易形成湍流，有利于脾静脉残端形成血栓，且血栓形成可先于脾静脉残端，然后逐渐向门静脉延伸。吴金花等［15］回顾性分析了96例脾切除患者的临床资料，发现术后2周内患者门静脉系统均形成血栓，包括脾静脉血栓96例（100%）、门静脉血栓32例（33.3%）、肠系膜上静脉血栓6例（6.3%），其中肠系膜上静脉血栓均与脾静脉血栓或门静脉主干血栓相连，门静脉主干血栓又均与脾静脉血栓相连，推测脾静脉血栓可顺血流方向蔓延至门静脉并向肝内延伸，而随着门静脉主干阻塞程度的不断加重，反过来又造成肠系膜上静脉的血液瘀滞，导致血栓沿肠系膜上静脉逆行形成。李宝定等［16］分析了132例行脾切除联合贲门周围血管离断术后患者的血栓分布，结果显示术后残余脾静脉血栓132例（100%），而门静脉血栓39例（29.5%）均与脾静脉血栓相连，且未采用脾静脉近端结扎的对照组PVT形成的发生率为39.6%（38/96），显著高于脾静脉近端结扎组的2.8%（1/36），进一步证实残余脾静脉血栓向门静脉蔓延可能是脾切除术后PVT形成的主要原因。脾肿大程度也与脾切除术后门静脉血栓形成显著相关，术前脾脏厚度≥60 mm者PVST形成的风险更大，可能是脾脏由于门静脉压力升高从而导致淤血性增大、储血量增加，而切除脾脏后门静脉系统血流量显著减少，导致门静脉流速减慢，从而促进PVST形成，但也有研究发现脾脏的大小或重量对PVST并没有影响［17］。

肝硬化门静脉高压症患者往往伴有门、脾静脉扩张，其直径越大脾切除术后门静脉系统的血流速度下降越明显，且越易形成涡流，PVT形成的风险越高。门静脉直径增宽是脾切除术后PVT形成的独立危险因素，其直径>13.15 mm者（门静脉正常直径6～10 mm）术后PVT形成的发生率更高。有研究发现，直径≥13 mm和≥15 mm分别是脾切除术后第7天与第30天PVT形成的独立预测因子，而门静脉流速与直径之比可能也是脾切除术后PVT形成的潜在预测指标［18-19］。另一方面，DE'ANGELIS等［20］对170例脾切除患者手术前后门、脾静脉交界处及距其2、4、6 cm处的脾静脉直径进行分析，PVST组术前各处脾静脉测量值均明显高于非PVST组，且脾静脉各部位术前测量值>8 mm者发生PVST的风险更高，可作为术后PVST形成的预测因子，其最佳截断值为10 mm［21］。研究显示，脾切除手术前后脾静脉直径的差值也与术后PVST形成密切相关［3］。长期门静脉高压使患者侧支血管形成时可通过盗血综合征而降低门静脉流速，而门静脉侧支血管形成是肝硬化患者PVT形成的危险因素，行脾切除术加胃食管周围血管断流术后离断了侧支循环，可以缓解血流瘀滞［22］。但目前离断侧支血管对术后PVT形成的具体影响还缺乏相关研究。

3 高凝状态

肝脏可合成多种凝血因子及蛋白C、蛋白S等调节血栓形成，当肝功能不全时，这种合成能力将会减弱。过去常认为，肝硬化患者血液处于低凝状态，患者存在出血的高风险，但目前研究表明，肝硬化患者的凝血系统处于出血倾向与血栓形成的再平衡状态，甚至倾向于高凝状态［23］。在肝硬化患者中，止血平衡的重塑主要表现为抗血栓因素（PLT数量和功能异常及凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等减少）与促血栓因素［蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）生成减少vWF、凝血因子Ⅵ增加相平衡，在纤溶过程中组织型和尿激酶型血浆蛋白原激活剂增加与血浆蛋白原激活剂抑制剂1减少相平衡，凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂、α2抗凝血酶水平下降与血浆蛋白原水平、纤维蛋白凝块渗透性下降相平衡。通过上述抗凝与促凝因素的动态变化，可促使患者凝血系统再次达到平衡。然而肝硬化患者的这种止血再平衡并不稳定，当受到手术、感染和肾功能衰竭等因素的影响时，则可向血栓形成或出血倾向偏移［1］。

脾切除术后PLT计数升高可破坏凝血平衡，使门静脉系统倾向高凝状态，增加血栓形成的发生率。肝硬化患者大多存在不同程度的脾功能亢进，造成血小板破坏增加，而脾切除术后脾脏对其破坏减少，PLT计数可反跳性增高，从而促进血栓形成。GUO等［24］对117例脾切除患者术后PLT变化进行了分析，结果表明术后第1天80例（68.38%）患者PLT较术前升高，而第7天71例（60.68%）和第14天93例（81.20%）PLT计数均高于正常范围，其中67例（57.26%）在术后第14天PLT>500×109/L，且术后7～10天PLT≥442×109/L的患者PVT形成的发生率更高。术前PLT减少与术后PLT升高是脾切除术后PVT形成的独立危险因素，通过抗血小板药物使患者术后PLT<50×109/L可显著降低PVT的发生风险［25］。此外，手术前后PLT的比值在一定程度上也可预测PVT形成，其上升速度越快、幅度越大的患者术后血栓形成的风险越高［8］。然而在另外一些研究中却并未发现脾切除术后PLT计数与PVT形成之间的相关性，部分患者术后PLT持续>600×109/L甚至>1 000×109/L但并未发生PVT形成，而部分PLT在正常范围内［（100～300）×109/L］的患者却出现PVT形成，可能PLT的数量并非决定性因素，还与术后PLT的功能状态有关［26］。血管内皮生长因子（VEGF）可反映PLT的激活和功能状态，脾切除术后VEGF表达明显增加，可通过刺激内皮细胞而促进血小板的黏附和活化，从而导致血栓形成［27］。血小板活性与平均血小板体积（MPV）密切相关，与体积较小的PLT相比，体积较大的PLT被激活时可释放更多的血栓前体物质，具有更高的血栓形成潜能，因此MPV增大是脾切除术后PVT形成的独立危险因素［28］。可溶性糖蛋白Ⅵ（sGPⅥ）是PLT在被激活时表面的糖蛋白Ⅵ被蛋白酶切割后而释放的产物，反映了PLT的活化状态。MATSUI等［29］研究显示，肝硬化组在术后早期PLT计数明显低于非肝硬化组，而sGPVI与PLT的比值明显高于非肝硬化组，但肝硬化组PVT形成发生率（68.8%）显著高于非肝硬化组（31.8%）；该项研究并未控制肝病严重程度等混杂因素对脾切除术后PVT形成的影响，但仍足以说明术后PLT的功能状态变化在血栓形成中的重要作用。

脾切除术后促凝与抗凝物质的变化是影响血栓形成的重要因素。KAWANAK等［30］对50例脾切除患者手术前后AT-Ⅲ水平进行分析，结果发现AT-Ⅲ活性降低是患者术后PVT形成的危险因素，进一步通过AT-Ⅲ浓缩物治疗来增加AT-Ⅲ活性可有效减少PVT形成的发生率，且并未增加术后出血风险。一项包含278例脾切除患者的研究中发现，术后第7天凝血时间（TT）对患者术后血栓形成具有一定的预测作用，是PVST形成的独立保护因素［31］。尽管已有研究表明，抗凝治疗对肝硬化患者有益，早期行抗凝治疗可有效预防术后PVT形成，而华法林和国际标准化比值（INR）可作为脾切除术后PVST形成的独立预测因子［25］。但目前临床上对于脾切除术后患者是否应该进行预防性抗凝仍未达成统一共识，作为纤维蛋白的降解产物，D-二聚体常被用于监测体内的纤溶功能，以作为血栓的监测指标。有研究监测了82例脾切除患者手术前后的D-二聚体水平，结果发现PVST组术后D-二聚体水平显著高于术前，且D-二聚体联合P-选择素对于脾切除术后PVST形成具有较高的预测价值［32］。总体来说，目前对于脾切除术后凝血系统具体变化的认识不是很全面，凝血变化的全貌还需更多相关研究来揭示。

4 其他因素

除了手术操作本身对血管内皮的损伤会促进PVT形成之外，腹腔镜与开腹手术等手术入路的选择也会影响PVT形成的发生率。由于腹腔镜脾切除术具有手术创伤更小、术后恢复更快等优点，已经在临床上得到了广泛应用。但在手术过程中，由于CO2气腹的建立可导致机体倾向高凝状态，以及血管闭合器和超声刀对血管内膜的损伤等原因，腹腔镜脾切除术后患者PVT形成的发生率比传统开腹手术更高。既往研究显示，传统开腹手术后PVT形成的发生率为18.3%～30.1%，而腹腔镜脾切除术后PVT形成的发生率为37.7%～53.6%，明显高于传统开腹手术［2-4，20-21］。但也有研究并未发现二者对PVT的影响有何区别，分析原因可能是大多研究属于回顾性的，且患者个体差异较大、样本例数较少，导致各个研究结果之间存在较大差异，因此未来还需更多研究加以验证，为患者手术入路的选择提供更多理论依据。此外，手术时间、术中输入血浆量也是脾切除术后PVST形成的独立危险因素，而术中输入红细胞量则是独立保护因素，其原因可能是手术时间增加会延长患者平躺和全麻的时间，从而加重高凝状态和肝功能损伤，升高术后PVST形成的风险，而血液高凝状态可因输注的血浆含大量凝血因子进一步加重；相反，输注红细胞则增加了血氧含量，对血管内皮细胞的低氧损伤具有一定改善作用［31］。

除了手术对PVT的影响之外，患者血液的低切变率、术后血清脂蛋白a水平可能是术后血栓形成的重要预测因素［33］；而患者自身的腹部局部炎症（胰腺炎、胆囊炎等）以及全身性疾病（肿瘤、血液性疾病等），会增加其术后PVT形成的风险［34］。另外，若伴有凝血酶原基因G20210A、凝血因子Ⅴ基因Leiden和甲基四氢叶酸还原酶基因C677T等促凝基因突变，患者脾切除术后血栓形成的发生率也相应有所增加［35］。因此，对于存在上述这些高危因素的患者，应警惕其脾切除术后PVST的形成，做到早预防、早诊断、早治疗，以改善患者的预后。

综上所述，脾切除术可造成内皮细胞损伤、血流速度减慢、血液高凝状态等，从而促进PVST形成，而手术操作、残余脾静脉、门脾静脉直径、血小板数量及功能异常、抗凝及促凝因子变化等则可通过影响上述单个或多个因素的变化，从而影响术后PVST形成。但脾脏肿大程度对血栓形成的影响、脾切除术后患者凝血状态的具体变化等目前仍未达成共识。另外，减少手术操作对血管内膜的损伤、缩短手术时间、早期预防性抗凝治疗等有助于减少患者术后PVST形成。目前，关于肝硬化门静脉高压症患者脾切除术后PVST形成的影响因素的相关研究大多是回顾性的，且部分研究样本量不足，未来还需更多前瞻性、多中心、更大样本量的研究来加以验证。