肠道菌群及其代谢产物在高血压发生与防治中的作用研究进展

李吉胜，李文俊，郭妮，蒙妮，周丹，刘兴芝，金醒昉

昆明医科大学附属延安医院心血管内科，昆明 650000

高血压是一种常见的慢性疾病，是心脑血管疾病发生的最重要危险因素，其发病机制主要与遗传和环境有关［1］。尽管目前国家在高血压的防控方面做出了巨大的努力，但我国高血压的发病率仍呈上升趋势。据《中国心血管健康与疾病报告2019概要》显示，目前我国约有2.45亿高血压患者，2013年中国高血压病支出占该年所有卫生费用的6.6%［2］。因此，高血压的防治已经成为了亟需解决的一个公共卫生问题。近年来越来越多的研究发现，肠道菌群及其代谢产物与高血压的发生发展有关。本文就肠道菌群及其代谢产物在高血压发生中的作用及其针对治疗策略作一综述。

1 肠道菌群及其代谢产物在高血压发生中的作用

1.1 肠道菌群在高血压发生中的作用研究显示，高血压前期和高血压患者的肠道菌群结构组成相似度很高，以高血压患者为肠道菌群供应者，将其肠道菌群移植给无菌小鼠，结果发现接受粪便移植小鼠的血压升高，说明宿主血压变化与肠道菌群的改变有关［3］。健康人群和高血压患者的肠道菌群在组成和功能上存在差别。YAN等［4］研究发现，高血压患者肠道菌群在组成上以克雷伯杆菌、链球菌为主，在功能上以较高的膜转运、脂多糖生物合成和类固醇降解为主，而健康人群肠道微生物在组成上则以短链脂肪酸（SCFAs）生产菌为主，在功能上则表现为以氨基酸、辅助因子和维生素代谢为主。YANG等［5］比较了自发性高血压大鼠和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）慢性灌注造模大鼠的肠道菌群，结果显示高血压大鼠和患者均表现为肠道微生物丰度、多样性和均匀度降低，并且厚壁菌/拟杆菌增加。这些研究表明，肠道菌群失调与高血压存在直接联系。

1.2 肠道菌群代谢产物在高血压发生中的作用近年来随着对肠道菌群研究的不断深入，人们发现肠道菌群代谢产物也与高血压的发生发展有关。在长期的生物进化过程中，肠道菌群与人类形成了共生的关系，宿主血压除了与肠道菌群本身有关外，还与菌群代谢产物有关，这些代谢产物主要有SCFAs、三甲胺-N-氧化物（TMAO）、脂多糖（LPS）等。

1.2.1 SCFAs在高血压发生中的作用SCFAs是由位于盲肠和结肠内的菌群以膳食纤维为底物发酵生成，主要包括乙酸、丙酸及丁酸，可通过作用其对应的受体［嗅觉受体78（olfr78）和G蛋白偶联受体41（GPR41）］而影响血压。但丙酸通过作用olfr78和GPR41在血压的调节效应上可能是相反的：一方面，当丙酸作用于肾小球入球小动脉的olfr78时可引起肾素释放，从而启动肾素—血管紧张素—醛固酮系统，使血压升高；其次，当丙酸作用于血管内皮细胞上的GPR41时则起到降压作用［6］。存在这种差异的原因是GPR41对丙酸的亲和力高于olfr78，故当丙酸浓度较低时可通过作用于GPR41来发挥降压效应，当丙酸浓度较高时则通过olfr78来发挥升压作用［7］。有文献报道，高盐饮食降低了肠道中SCFAs的含量，升高了循环中的TMAO水平，从而与高血压的发生发展有关［8］。

1.2.2 TMAO在高血压发生中的作用TMAO是由肠道微生物群代谢膳食中含有的胆碱类物质产生的三甲胺（TMA）经过肝脏氧化而成，近年来研究发现肠道菌群代谢产物TMAO与高血压的发生发展有关。一项荟萃分析发现，TMAO高水平人群相对于正常人群的高血压发病率明显升高［9］。类似的情况也发生在大鼠中，自发性高血压大鼠血浆中TMAO浓度较高，而较高的TMAO会使血浆渗透压升高，从而触发TMAO/AVP/AQP-2轴来增加肾脏对水的重吸收，使循环血容量增加而升高血压［10］。有研究对大鼠分别注入相同剂量的TMAO、AngⅡ、AngⅡ及TMAO混合物，结果发现输入TMAO不会影响大鼠的血压，但输入AngⅡ可升高大鼠血压，而同时输入AngⅡ和TMAO使大鼠血压升高的持续时间更长，证实TMAO具有延长AngⅡ对血压的升高效应［11］。JIANG等［12］研究发现，TMAO可促进AngⅡ诱导的小鼠血压升高，其机制涉及PERK/ROS/CaMKⅡ/PLCβ3轴。还有研究表明，肠道辅助性T细胞17（Th17）的分化和成熟需要肠道菌群代谢产物TMAO的诱导，分化成熟的Th17细胞产生的白细胞介素17（IL-17）可促进AngⅡ的升血压效应［13-14］。有研究显示，给予TMA抑制剂3，3-二甲基-1丁醇（DMB）可降低循环中的TMAO浓度，最终抑制TMAO延长AngⅡ的升压效应［15-16］。因此，TMAO可通过不同的机制影响血压。

文献报道，TMAO与动脉粥样硬化（AS）的发生发展有关，TMAO可通过加速内皮细胞功能障碍来促进AS的早期病理过程，这与其抑制内皮细胞的自我修复和激活PKC/NF-κB通路来增加单核细胞黏附有关［17］。研究表明，TMAO也可通过上调琥珀酸脱氢酶复合物亚基B（SDHB）诱导活性氧（ROS）的生成，从而促进血管内皮细胞损伤、加速AS病变的进展［18］。AS发生后血管活性物质生成障碍，血管壁顺应性下降，从而导致高血压的发生。除了DMB可减少循环中TMAO含量外，还有实验发现TMAO生成酶抑制剂也可显著降低血浆中的TMAO水平［19］。此外，通过调整饮食结构（减少食物中肉碱、胆碱及甜菜碱的摄入）也可降低循环中的TMAO水平，低水平的TMAO可以降低血小板的反应性，由此减少血栓高风险事件的发生［20］。综上所述，TMAO可通过相应的升压效应及参与AS的发生来影响高血压的发生发展。

1.2.3 LPS在高血压发生中的作用LPS也称为内毒素，是革兰阴性细菌细胞壁的组成成分。研究发现，LPS可通过诱发炎症反应来升高血压［21］。YANG等［5］研究发现，高血压动物模型和患者均存在不同程度的肠道菌群紊乱，菌群紊乱可造成肠道黏膜屏障功能受损，LPS可通过受损的黏膜屏障入血，并成为信号分子刺激宿主产生免疫应答。研究显示，LPS诱导炎症反应与Toll样受体（TLR）激活MTD88及NF-κB，并促进炎症因子的释放有关，这些炎症因子包括白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素27（IL-27）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而直接或间接地促进血压升高［18］。目前也有文章报道，当厚壁杆菌、拟杆菌及双歧杆菌的比例失调及其代谢产物紊乱时均可引起胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可使肾脏对水钠的重吸收增加、交感神经系统兴奋性增加，以及作用于细胞膜上的Na+-K+泵、Ca2+泵使细胞膜对缩血管活性物质的敏感性增强，也可影响NO释放使血压升高，而血压升高又会损伤血管内皮细胞，造成血管内皮细胞功能障碍，影响血管活性物质的生成及释放，从而形成恶性循环，最终又加剧了高血压的发生和发展［22］。

2 肠道菌群及其代谢产物在高血压防治中的作用

近年来随着对肠道菌群研究的不断深入，人们发现当肠道菌群失调及其代谢产物紊乱时，可通过影响SCFAs或TMAO的生成，诱导机体处于轻度炎症状态，以及作用于神经系统等途径影响机体的血压。有研究提出，可通过调整饮食结构、补充益生元、益生菌、粪菌移植（FMT）及合理使用抗生素等治疗措施来调节肠道菌群失调及纠正菌群代谢产物紊乱，进而控制高血压的发生发展。

2.1 调整饮食结构近年来有研究提出，通过增加膳食纤维、减少胆碱类和脂肪摄入等方式调整饮食结构可降低血压，从而对心血管疾病的主要可变危险因素进行防控［23］。研究显示，纤维膳食代谢产物SCFAs可降低低纤维膳食小鼠的血压，纠正由高血压所导致的病理性心肌重构，并指出SCFAs降低血压、保护心脏的机制是通过激活同源的SCFA受体GPR43/GPR109A来实现的［24］。另外，膳食纤维具有类似双歧杆菌及丰富丁酸盐生产菌（粪便杆菌和直肠真杆菌）的效应，可发挥类似双歧杆菌所具有的控制胆固醇含量及降低血压的作用［25］；丁酸盐则具有减少促炎症细胞因子产生及抑制AS形成的作用，从而间接影响高血压的发生和发展［26］。循环中的TMAO主要是由食物中含有的肉碱、胆碱等物质产生的三甲胺（TMA）经肝脏氧化生成，生成的TMAO可通过增加肾脏AQP-2表达及促进AngⅡ的升压效应，从而使血压升高［9，14］。过多的脂肪摄入会使LPS进入机体的概率增加，从而诱导机体处于轻度炎症状态，引起继发性胰岛素抵抗，最终导致血压升高［22］。饮食结构与民族、地域、宗教信仰及经济水平等诸多因素有关，并与高血压的发生发展关系密切，但具体机制尚不确切，需要开展更多的研究来探讨其与高血压的关系。

2.2 补充益生元、益生菌及合理使用抗生素益生菌对于维持肠道微环境稳态具有重要意义。研究发现，通过外源性补充益生菌能防止围产期高脂肪饮食所诱导的血压升高，原因是外源性补充益生菌可降低厚壁杆菌与拟杆菌的比值，增加了乳杆菌属的丰度［27］。LIU等［28］研究发现，乳杆菌株发酵物具有降血压作用，后续研究证明该物质是尿嘧啶和甘油（CUG）的混合物，可通过抑制肾素或血管紧张素转化酶（ACE）的活性而减少下游AngⅡ和醛固酮的产生。益生元可通过诱导肠道微生物的生长活动而促进宿主健康，植物多酚、菊粉及低聚麦芽糖是目前常见的益生元。研究表明，低益生元摄入的小鼠高血压发病率相对较高，并且会导致病理性心肌重塑［29］。因此，通过使用益生元调节肠道菌群从而调控高血压是治疗高血压的一种新策略。

目前关于使用抗生素调节肠道菌群及纠正其代谢产物紊乱来治疗高血压的观点尚不统一。HSU等［30］研究显示，抗生素暴露会使实验动物的血压升高，原因是抗生素的使用引起了厚壁杆菌与拟杆菌的比值升高，但乳酸杆菌属、反刍菌属丰度降低；这说明合理使用抗生素对宿主血压的调节具有重要意义。研究显示，通过抗生素抑制肠道中产TMAO的菌属可以降低循环中TMAO含量，进而控制高血压的发生发展［31］。目前通过使用抗生素调节肠道菌群及其代谢物用于治疗高血压的临床案例尚不足，还需要进一步研究。

2.3 FMT FMT是将健康者的肠道菌群转移到患者的肠道内，目的是调节受者的肠道微生物群落，主要被运用于难治或复发性（3次或以上）艰难梭菌感染［32］。YAN等［33］研究显示，高盐饮食所诱导的肠道菌群结构改变与高血压有关；对患者给予外源性抗生素、FMT等治疗，结果显示肠道菌群异常在高盐所诱导的高血压发病过程中具有关键作用，是高盐诱导高血压发生的原因之一，而不是结果和伴随症状。研究显示，接受了为期8周FMT的实验组大鼠相对于对照组大鼠的收缩压降低，宏基因分析和代谢组学分析结果显示实验组大鼠肠道微生物α多态性增加、β多样性改变，认为实验组大鼠血压下降与肠道菌群改变及有益菌增加有关［34］。目前FMT运用于治疗高血压仍处于动物实验阶段，将其运用于人类的案例较少，同时FMT也存在有害微生物增加、加重菌群失调等风险，但FMT也为高血压的治疗提供了一种新思路。

综上所述，肠道菌群失调及SCFAs、TMAO、LPS等菌群代谢产物紊乱时会导致高血压的发生，可通过调节饮食结构、补充益生元、益生菌、合理使用抗生素及粪菌移植等策略来调节肠道菌群及纠正代谢产物紊乱进而控制高血压的发生发展。但目前将调节肠道菌群及纠正其代谢产物运用于高血压的防控及治疗仍处于动物实验阶段或人体实验例数较少，需要我们继续开展更多的实验来研究其机制及优缺点，为高血压的预防及治疗提供新的方案。