核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症小体与关节炎症疾病的关系研究进展

赵延真，安方玉，颜春鲁，刘金武，冯春林

1武威市人民医院风湿免疫科，甘肃武威 733000；2甘肃中医药大学中西医结合学院；3武威市中医院脑病科

核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎症小体由核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NL⁃RP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶1前体蛋白（pro-Caspase-1）组成，半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）通过蛋白水解的方式激活促炎细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素18（IL-18），参与许多疾病的发生发展［1］。关节炎症疾病是一种与急、慢性关节炎症相关的疾病，通常与疼痛和结构损伤共存，包括感染性和非感染性关节炎，感染性关节炎常见的有化脓性、结核性、布鲁氏菌感染相关性关节炎，非感染性关节炎主要包括退行性关节炎［骨关节炎（OA）］、内分泌代谢性关节炎［痛风性关节炎（GA）、骨质疏松（OP）］、脊柱关节病、自身免疫性关节炎［类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）］等［2］。NLRP3炎症小体与关节炎症疾病密切相关，可能参与了关节炎症疾病的发病。本文对NLRP3炎症小体与上述关节炎症疾病的关系作一综述，以期为关节炎症疾病的诊治提供新的思路。

1 NLRP3炎症小体与非感染性关节炎的关系

1.1 NLRP3炎症小体与退行性关节炎OA是一种以关节软骨损害为特征的退行性关节疾病。研究发现，在内侧半月板诱导的OA小鼠NLRP3表达显著上调，膝关节OA患者滑膜组织NLRP3表达也显著高于健康对照组，表明NLRP3炎症小体介导的炎症反应可能与OA的发病有关［3-4］。软骨退变是OA最明显的病理变化，存在OA危险因素（如代谢紊乱、衰老、感染性关节疾病和损伤）患者的关节组织可产生多种损伤相关分子模式（DAMP）或病原相关分子模式（PAMP），从而激活NLRP3炎症小体，导致软骨细胞中IL-1β和IL-18等促炎细胞因子表达增加，刺激软骨细胞释放软骨降解酶，从而导致软骨破坏［5］。此外，NLRP3炎症小体还参与了成纤维样滑膜细胞（FLS）的炎症反应，而抑制NLRP3炎症小体可导致相关细胞因子的表达显著降低［6］。因此，NLRP3炎症小体可能在OA的发病过程中发挥重要作用，并可能成为OA的一种新的治疗靶点。

1.2 NLRP3炎症小体与内分泌代谢性关节炎

1.2.1 NLRP3炎症小体与GA GA是一种由关节内尿酸钠（MSU）晶体沉积引起的关节炎症疾病。研究发现，NLRP3基因rs10754558多态性与痛风易感性增加显著相关［7］。在痛风患者血清或滑液中可检测到高水平的NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18［8］。研究显示，由MSU晶体介导的Toll样受体9（TLR9）激活有助于NLRP3炎症小体激活和IL-1β产生［9］。因此，炎症小体对GA的发病具有重要作用，可能成为GA新的治疗靶点。

1.2.2 NLRP3炎症小体与OP OP是一种以骨量、骨微结构改变和骨折为特征的慢性骨代谢性疾病，早期表现以全身骨、关节疼痛为主。研究表明，IL-1β不仅是一种有效的骨吸收促进剂，也是一种有效的成骨抑制剂，而IL-18可通过多种途径促进破骨细胞分化［10］。研究发现，NLRP3炎症小体过度激活与衰老引起的骨量减少有关，其在衰老小鼠模型中过度表达，基因敲除后可升高骨皮质和骨小梁的密度［11］。此外，也有研究发现褪黑素可以通过灭活NLRP3炎症小体抑制雌激素缺乏引起的OP，并促进侏儒相关转录因子2（Runx2）和骨钙素（OCN）表达，从而促进成骨细胞生成［12］。因此，NLRP3炎症小体未来也可能成为骨代谢性疾病治疗的新靶点。

1.3 NLRP3炎症小体与脊柱关节病

1.3.1 NLRP3炎症小体与强直性脊柱炎（AS）AS是一种主要影响中轴骨和外周关节的炎症疾病。研究发现，AS患者外周血单个核细胞中IL-1β表达升高，滑液中可检测到活性的Caspase-1［13］。SEONG-KYU等［14］研究发现，AS患者外周血单个核细胞中NLRP3、Asc、Caspase-1、IL-1β、白细胞介素17（IL-17）和白细胞介素23（IL-23）表达上调，提示NLRP3炎症小体的激活可能触发AS，并增强辅助性T细胞17（Th17）应答。遗传学研究进一步证明，NLRP3基因rs4612666与AS易感性相关［15］。以上研究表明，NLRP3炎症小体可能参与了AS的发病，有望成为治疗AS的新靶点。

1.3.2 NLRP3炎症小体与银屑病关节炎（PsA）PsA是一种由银屑病引起的炎症性关节炎。NLRP3在银屑病组织中的表达是正常皮肤活检组织的4倍，IL-1β表达也是正常皮肤活检标本的3~4倍，此外Caspase-1表达比正常皮肤活检标本高2~3倍［16］。与健康对照人群相比，银屑病患者皮肤组织IL-18和ASC蛋白表达均显著升高，在与银屑病病理相关的炎症反应中具有至关重要的作用［17］。遗传学研究也发现，NLRP3基因rs10754557和rs3806265位点与银屑病的发病有关，表明NLRP3基因多态性在银屑病的发生发展中可能是一个有价值的致病遗传标记因子［18］。因此，NLRP3炎症小体及相关蛋白未来可能成为PsA的关键诊断生物标记物。

1.3.3 NLRP3炎症小体与幼年特发性关节炎（JIA）JIA是一种儿童期发病，以慢性关节炎为主要特点，可伴有全身多系统损害的慢性自身免疫性疾病。全身型幼年特发性关节炎（sJIA）的临床结局比其他类型更严重，患者发生巨噬细胞活化综合征（MAS）的风险更高，而NLRP3基因rs4353135多态性可能在JIA的病理过程中起重要作用［19］。pro-Caspase-1的CASP1基因变异体参与了sJIA和复发性MAS，这种变异体对于NLRP3炎症小体和NF-κB通路激活均具有重要作用，可导致IL-6、IL-1β和IL-18生成增加［20］。目前关于NLRP3炎症小体在JIA的研究很少，需更多的深入研究。

1.3.4 NLRP3炎症小体与肠病性关节炎肠病性关节炎是指由炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病引起的关节炎的统称，主要表现为外周关节炎和中轴关节病变。早期研究表明，IBD患者通过激活NLRP3炎症小体而刺激IL-1β和IL-18的产生，并促进肠道炎症反应［21］。最近的研究报告显示，NLRP3可通过局部抗菌肽促进微生物群重塑，诱导局部调节性T细胞（Treg）维持体内平衡，并减轻其他有害的肠道炎症，从而预防结肠炎的发生［22］。但目前关于NLRP3炎症小体在IBD中的作用存在争议，需更多研究证明。

1.4 NLRP3炎症小体与自身免疫性关节炎

1.4.1 NLRP3炎症小体与RA RA是一种以滑膜炎、血管翳形成和软骨、骨破坏为特征的慢性自身免疫性疾病。研究表明，RA患者血清NLRP3炎症小体（NLRP3、ASC和Caspase-1）基因表达显著上调，并且NLRP3基因多态性与RA易感性及疾病活动情况相关［23］。研究显示，NLRP3炎症小体在RA患者CD4+T淋巴细胞中激活，并与疾病活动情况和血清IL-17水平相关，NLRP3基因敲除可导致Th17细胞分化受损；因此，NLRP3炎症小体可能通过促进Th17细胞分化而对RA发挥致病作用［24］。研究发现，RA患者嗜中性粒细胞中过度活化的Caspase-1可能介导IL-18活化，从而促进RA进展［25］。NLRP3抑制剂MCC950可显著抑制胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠滑膜中NLRP3炎症小体的激活，并可以减轻关节炎症和骨破坏程度［26］。

1.4.2 NLRP3炎症小体与其他自身免疫性疾病相关性关节炎SLE是一种多系统受累的自身免疫性疾病，大部分患者可出现不同程度的多关节炎损害。SLE患者巨噬细胞和外周血单核细胞中的NLRP3和IL-1β表达均上调，并与疾病活动情况有关［27］。SS患者也常发生非侵蚀性关节炎，表现为关节肿痛等症状。研究发现，SS患者外周血单个核细胞IL-1β mRNA表达和血清IL-1β、Caspase-1和ASC水平均显著高于健康对照人群，提示NLRP3炎症小体可能参与了SS的发病［28］。目前，NLRP3炎症小体在自身免疫性疾病中的研究已成为近年热点，针对NLRP3炎症小体及其成分的干预可能成为治疗自身免疫性疾病的新靶点。

2 NLRP3炎症小体与感染性关节炎的关系

感染性关节炎是继发于细菌等病原微生物感染而引起的关节炎症，通常是单关节、大关节受累，也可累及多个或较小关节。

2.1 NLRP3炎症小体与化脓性关节炎金黄色葡萄球菌是化脓性关节炎最常见的病原体，随着抗生素滥用导致的细菌耐药性增加，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染率的上升，使化脓性关节炎的治疗进一步复杂化。最新研究报道，MRSA可通过NLRP3途径介导的炎症过程诱导关节炎症和软骨降解，而关节腔辅助注射靶向NLRP3炎症小体抑制剂后可保护化脓性关节炎小鼠模型的关节软骨免受损害，为化脓性关节炎的抗菌治疗提供了新思路［29］。

2.2 NLRP3炎症小体与布鲁氏菌病性关节炎布鲁氏菌病由一种由布鲁氏菌引起的人畜共患病，其中关节炎是最常见的局灶性并发症。研究表明，布鲁氏菌Ⅳ型分泌系统和线粒体损伤可刺激NLRP3炎症小体而诱发炎症反应［30］。布鲁氏菌感染后，ASC可诱导Caspase-1激活和IL-1β分泌［31］。研究发现，在感染早期Caspase-1会引发关节炎症和促炎细胞因子（IL-1、IL-18）的产生，感染1周后Caspase-1则有助于控制布鲁氏菌的关节感染［32］。目前，NLRP3炎症小体在布鲁氏菌病中的作用尚不明确，需进一步深入研究。

2.3 NLRP3炎症小体与结核性关节炎结核性关节炎由结核分枝杆菌（MTB）通过血源性传播而引起，可在感染部位诱导IL-1β分泌，而IL-1β是宿主对感染反应的最重要介质之一。研究发现，MTB可刺激Caspase-1，使NLRP3、ASC和Caspase-1形成炎症复合物，促进IL-1β分泌；在MTB的RD-1区编码组包含的MTB蛋白中，早期分泌性抗原靶6（ES⁃AT6）已被证实是通过NLRP3依赖性途径实现诱导IL-1β的主要MTB产物［33］。因此，NIRP3炎症小体可能在MTB感染后参与了关节炎症的发生发展。

综上所述，NLRP3炎症小体和关节炎症疾病的发生发展密切相关。NLRP3炎症小体作为人体炎症和免疫系统的重要组成部分，可通过多种激活和调控机制参与关节炎症疾病的发生与发展，针对NLRP3炎症小体的重要成分NLRP3、ASC、Caspase-1进行干预，可能为关节炎症疾病的治疗提供新的思路。但目前NLRP3炎症小体在关节炎症疾病中的确切机制尚未完全阐明，并且可能存在与其他炎症蛋白或炎症信号通路之间的相互作用，以及在不同关节炎症疾病中的具体作用机制可能存在差异。因此，未来仍需对NLRP3炎症小体在关节炎症疾病中的确切发病机制进行深入探讨。