职业慢性轻度苯中毒预测列线图的建立及其预测效能分析

戴宇彪，黄伟俊，钟燕，卢霄玲，郑欢欢，陈胤廷

1广东医科大学第一临床医学院，广东湛江 524002；2东莞市东城社区卫生服务中心妇儿门诊；3东莞市第六人民医院超声科；4佛山市第一人民医院超声诊疗中心

苯是环境中普遍存在的空气污染物之一，其产生来源多种多样。慢性苯中毒的病程很长，会影响多个脏器，引发血液、呼吸系统和心血管疾病，甚至癌症和过早死亡［1］。然而，目前慢性苯中毒的治疗方法主要是停止苯暴露、一般支持和高压氧等，并没有明显效果［2］。长期接触苯会对心血管系统造成不良影响，生活在苯水平较高地区的人发生高血压和心肌梗死的概率显著升高［3］，较高浓度的苯是院外心脏骤停发生率升高的显著影响因素［4-5］。动物实验表明，苯吸入可以显著降低循环血管生成细胞的数量［6］。动脉内—中膜的病理性增厚是动脉粥样硬化发生的高危标志，也是心血管事件的独立预测指标。超声具有实时性好、使用方便、性价比高、无电离辐射等优点，超声检查颈动脉内—中膜厚度（CIMT）操作简单易行，但是目前关于苯中毒与CIMT之间的关系尚不明了。本研究将CIMT和颈动脉血流动力学指标纳入观察范围，探讨职业慢性轻度苯中毒的危险因素，建立一种结合超声参数的预测职业慢性轻度苯中毒的列线图，为该病的预防提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择东莞市第六人民医院2021年1月—2022年3月收治的职业慢性轻度苯中毒患者52例作为观察组，均符合《职业性苯中毒诊断标准和原则（GBZ 68-2013）》中的诊断标准：①有长期接触苯的职业史；②可能伴有头晕、头痛、乏力、失眠、记忆丧失、易感染等症状；③3个月内每两周进行一次血液学检查，白细胞计数<400×109/L，和（或）中性粒细胞计数<200×109/L，和（或）血小板计数<80×109/L。排除标准：①目前或既往有高血压、心脏病或其他慢性疾病（如糖尿病、高胆固醇血症）；②临床资料不完整。同时选择体检健康人群52例作为对照组。观察组男25例、女27例，年龄（42.21±8.17）岁；对照组男24例、女28例，年龄（42.21±8.17）岁；两组性别、年龄均具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核（批号：Z2022-003），患者均签署知情同意书。

1.2 颈动脉超声检查方法受试者入组后均进行颈动脉超声检查，均由两名具有5年以上检查经验的超声科医生完成操作，如遇到意见不一，则多次测量，取平均值。嘱患者仰卧，充分暴露颈前区，检查双侧颈动脉，测量要求：探头须与血管壁平行，声束应垂直于管壁，采用纵断切面与横断切面联合的扫查模式，在颈总动脉远段（分叉水平下方1.0～1.5 cm）和（或）颈动脉球部（颈内动脉起始段相对膨大处），避开动脉粥样硬化斑块，测量内膜上缘至外膜上缘的垂直距离，该距离即为CIMT，并依次测量颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉、椎动脉的血流速度（FV）、搏动指数（PI）和阻力指数（RI），以及椎动脉的直径（Diameter）。

1.3 列线图建立及其预测效能分析方法采用Medcalc11.2及R3.6.1基础软件。计量资料采用KS正态性检验，呈正态分布以±s表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，重复测量数据采用重复测量的方差分析；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，数据比较采用χ2检验。对两组的一般资料（性别、年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数）及颈动脉超声检查指标进行比较，将有差异的指标纳入多因素Logistic回归分析。将多因素分析有意义的指标建立预测职业慢性轻度苯中毒的列线图模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析列线图的预测效能，计算ROC曲线下面积（AUC），同时绘制列线图的校准曲线和决策曲线评价一致性和净效益。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 职业慢性轻度苯中毒的独立预测因素观察组男25例、女27例，年龄（42.21±8.17）岁，白细胞计数<400×109/L 25例、≥400×109/L 27例，中性粒细胞计数<200×109/L 32例、≥200×109/L 20例，血小板计数<80×109/L 1例、≥80×109/L 51例；对照组男24例、女28例，年龄（42.21±8.17）岁，白细胞计数<400×109/L 6例、≥400×109/L 46例，中性粒细胞计数<200×109/L 3例、≥200×109/L 49例，血小板计数<80×109/L 0例、≥80×109/L 52例；观察组白细胞计数<400×109/L、中性粒细胞计数<200×109/L的比例均高于对照组（P均<0.05）。观察组CIMT为0.07（0.04，0.09）cm，对照组为0.06（0.04，0.08）cm，两组比较P<0.05。观察组颈总动脉、颈内动脉FV均低于对照组而RI均高于对照组，观察组椎动脉FV低于对照组（P均<0.05）。见表1。多因素Logistic回归分析结果显示，CIMT升高和颈总动脉FV降低是职业慢性轻度苯中毒的独立预测因子（OR分别为3.175、0.972，P均<0.05）。见表2。

表1 两组颈动脉超声检查相关指标比较［M（P25，P75）］

表2 职业慢性轻度苯中毒预测的多因素Logistic回归分析结果

2.2 职业慢性轻度苯中毒的预测列线图的建立见图1。

图1 职业慢性轻度苯中毒的预测列线图

2.3 预测列线图的预测效能分析结果ROC曲线分析结果显示，该列线图预测慢性苯中毒的AUC为0.808（95%CI：，0.704～0.912），敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为79.6%（95%CI：68.3%～90.9%）、75.0%（95%CI：56.0%～94.0%）、78.3%（95%CI：77.8%～78.7%）、88.6%

（95%CI：79.3%～98.0%）和60.0%（95%CI：40.8%～79.2%），见OSID码图1。列线图的校准曲线分析结果显示，参考对照标准，该列线图在预测职业慢性轻度苯中毒的存在方面具有良好的一致性，见OSID码图2。列线图的决策曲线分析结果显示，该列线图预测职业慢性轻度苯中毒具有较高的净效益，见OSID码图3。

3 讨论

苯是一种简单的环状有机化合物，自然存在于原油中，是汽油的重要组成部分，主要用于工业涂料、油漆去除剂、黏合剂、脱脂剂和工艺美术用品，广泛应用于电子制造、制鞋、五金等相关行业［7-8］。工人长期接触苯及苯系物，毒物可通过人体肝肾代谢而产生毒理作用，造成急性或慢性苯中毒。慢性苯中毒患者多表现为血液系统异常，如外周血细胞数下降和造血系统损害，严重者可引发白血病及再生障碍性贫血等［9］。慢性苯中毒患者的神经系统损害局限于其主观描述，部分体征如头痛、头晕、恶心等与常见疾病如感冒有重叠，对于只有神经系统损伤而无明显血液系统损害的职业慢性苯中毒患者，易致误诊而延误临床治疗，因此有待寻找针对慢性苯中毒患者血流动力学改变的检测手段。

研究证明，颗粒物暴露在CIMT增厚过程中具有重要作用［10-11］。目前关于空气污染暴露与动脉粥样硬化之间的关系尚未达成统一意见。长期吸入污染的空气会导致氧化应激和全身炎症，并加速动脉粥样硬化的发展，其机制与影响凝血、内皮功能和自主神经系统等有关［12］。目前已有较多文献证实，经颅多普勒超声（TCD）检查显示慢性苯中毒患者的大脑中动脉、前动脉以及椎动脉存在血流动力学改变，但鲜见文献报道其颈动脉、椎动脉的血流动力学改变。研究显示，每当苯浓度增加2.08 μg/m3，CIMT就会升高24.88 μm［13］。MEMŞOĞUL⁃LARI等［14］报道了苯对眼动脉血流速度的负面影响。本研究结果显示，观察组颈总动脉、颈内动脉FV均低于对照组而RI均高于对照组，观察组椎动脉FV低于对照组；CIMT升高和颈总动脉FV降低是职业慢性苯中毒的独立预测因子，OR分别为3.175、0.972，将两项纳入列线图显示其AUC为0.808，提示对职业慢性轻度苯中毒具有良好的预测能力；校准曲线分析结果表明，慢性苯中毒的预测概率与实际概率吻合良好；列线图的决策曲线分析结果显示，使用该列线图预测职业慢性苯中毒具有较高的净效益，提示具有良好的临床实用性。因此基于二者建立的列线图对于职业慢性轻度苯中毒具有较好的预测效能。