基于数据库的帕博利珠单抗相关Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症临床特点分析

唐平秀

遂宁市中心医院药学部，四川遂宁 629000

帕博利珠单抗通过与T淋巴细胞表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体结合，阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2相互作用，从而解除PD-1通路介导的免疫应答抑制作用，恢复机体对肿瘤细胞的免疫应答。基于KEYNOTE-002研究结果，帕博利珠单抗于2014年9月成为首个获FDA批准的PD-1抑制剂，并且于2018年7月在中国获批上市，目前应用十分广泛。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的不断应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）也越来越受到关注。皮肤不良事件是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和PD-1抑制剂最常见的不良反应，包括皮疹、瘙痒和白癜风等［1］。在接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗的患者中皮疹发生率为34%～40%，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂治疗时患者皮疹发生率显著升高［2］。研究显示，应用PD-1抑制剂的患者瘙痒发生率为13%～20%，严重的皮肤不良反应如Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）发生率较低，但是病死率较高。本研究通过检索国内外文献数据库，收集已发表的帕博利珠单抗引起SJS/TEN的相关报道，分析其发生规律、临床特点及预后，为临床安全用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源计算机检索PubMed、Web of Sci⁃ence、中国知网数据库、维普数据库和万方数据库，搜集关于帕博利珠单抗相关SJS、TEN的报道，检索时限从2014年9月—2022年6月。中文以“帕博利珠单抗”“不良反应”“史蒂文斯—约翰逊综合征”“Stevens-Johnson综合征”“中毒性表皮坏死松解症”为关键词进行检索，英文以“Pembrolizumab”“Drug adverse reaction”“Stevens-Johnson syndrome”“Toxic epidermal necrolysis”“SJS”“TEN”为关键词进行检索。追溯纳入文献的参考文献，以获取其他的相关文献。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：①语种为中文或英文的国内外公开发表的个案报道；②文献中患者性别、年龄、诊断疾病、病史、不良反应发生时间、具体临床表现、治疗方案以及预后等相关信息相对完整；③明确不良反应与帕博利珠单抗的使用相关，并符合我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中的关联性评价标准。排除标准：①综述及系统评价中报道的病例；②重要信息不清晰、不完整的文献；③重复病例；④无法进行药品不良反应关联性评价的病例。

1.3 分析方法详细阅读相关个案报道，对文献信息进行汇总分析，记录患者的性别、年龄、国籍、原发疾病、过敏史、帕博利珠单抗使用情况、合并用药、不良反应发生时间、临床表现、治疗与转归、关联性评价等。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况最终纳入19篇文献［3-21］，中文文献4篇、英文文献15篇，纳入患者20例。20例患者中，男12例、女8例，年龄32～81岁、中位年龄65.5岁，<50岁1例、50～60岁4例、>60～70岁8例、>70岁7例，国籍：中国7例、日本4例、美国3例、新加坡2例及爱尔兰、澳大利亚、韩国、加拿大各1例，SJS 10例、TEN 6例、重叠型SJS-TEN 4例。

2.2 原发疾病、过敏史及帕博利珠单抗使用情况20例患者中，原发病为肺癌7例，黑色素瘤、胃食管癌各3例，尿路上皮癌2例，肝癌、胸腺瘤、鼻咽癌、宫颈癌、肾细胞癌各1例。所有患者没有明确记录的药物过敏史。帕博利珠单抗使用情况：7例采用200 mg静滴，每3周一次方案；3例采用100 mg静滴，每3周一次方案；1例采用2 mg/kg静滴，每2周一次方案，9例未详细记录用药情况。见OSID码表1。

2.3 合并用药情况20例患者中，9例描述了联合用药情况，联用药物包括抗肿瘤药物卡培他滨、奥沙利铂、白蛋白紫杉醇、安罗替尼、替吉奥、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、曲妥珠单抗、卡铂、培美曲塞，心血管药物培哚普利、贝那普利，抗炎镇痛药物羟考酮、萘普生、塞来昔布、芬太尼，护胃药物艾司奥美拉唑、兰索拉唑，其他还包括左乙拉西坦、沙丁胺醇吸入剂、倍氯米松吸入剂。合并用药中部分药物如非甾体抗炎药有发生SJS/TEN不良反应的报道，但是综合考虑不良反应的发生时间及用药相关性，判断与帕博利珠单抗用药相关性更大。1例为帕博利珠单抗与白蛋白紫杉醇联用，常规方法无法排除白蛋白紫杉醇的作用，认为两个药物与SJS、TEN的相关性等同。见OSID码表1。

2.4 SJS/TEN发生时间及临床表现SJS/TEN的发生时间为使用帕博利珠单抗后2 d～7个月，中位发生时间为30.5 d，平均发生时间为48.5 d；用药3周内发生SJS/TEN 8例，用药3～6周、6～9周、9～12周以及12周以上各发生TEN 3例。患者的临床表现以皮肤瘙痒、皮疹、红斑、水泡为主要特征，伴有口腔黏膜溃疡、糜烂，眼部充血、结膜炎、生殖器糜烂、发热、乏力、疼痛等。随着病程的进展，大多数患者出现了水疱、大疱甚至大面积融合成片的表皮松解。见OSID码表1。

2.5 治疗与转归所有患者停用帕博利珠单抗，给予糖皮质激素治疗，如静脉滴注甲泼尼龙、氢化可的松，口服泼尼松、泼尼松龙，外用糖皮质激素乳膏、滴眼液等；其中7例加用人免疫球蛋白，5例加用环孢素A，1例加用阿达木单抗，8例加用抗菌药物进行抗感染或预防感染，3例给予抗组胺治疗，此外还有皮肤护理、补液、营养或对症支持治疗。17例记录了不良反应持续时间（即从出现不良反应症状出现到症状完全缓解或死亡的时间），为14 d～3月。治疗后，好转18例、死亡2例；2例死亡患者分别为TEN、重叠型SJS-TEN，死亡原因分别是感染诱发弥漫性血管内凝血（DIC）后多脏器衰竭和吉兰—巴雷综合征相关吸入性肺炎。在18例不良反应治疗好转的患者中，迅速死于疾病进展2例、发生多发椎体压缩性骨折1例、免疫性肺炎1例、眼部后遗症1例。见OSID码表1。

2.6 关联性评价20例患者中，关联性评价为很可能2例、可能18例。

3 讨论

3.1 ICIs引起SJS/TEN的特点SJS/TEN是一种严重的皮肤黏膜反应，以广泛皮肤松解坏死为特征，常累及多个系统。SJS和TEN为同一种疾病的不同表型，其中SJS为轻型，表皮松解面积<体表面积的10%，而TEN累及面积>体表面积的30%，10%～30%体表面积受累为重叠型SJS-TEN［22］。超过50%的SJS和高达95%的TEN是由药物引起的，但感染、疫苗接种和移植物抗宿主疾病也是潜在的原因，可以引起SJS/TEN的常见药物主要包括非甾体抗炎药、磺胺类、抗癫痫药物、抗感染药物等，但是近年来越来越多的文献报道ICIs也可以引起SJS/TEN［22］。

有综述显示，使用ICIs后发生SJS的中位时间为5.6周、平均8.9周，而TEN发生较早，中位时间为4周，平均5.38周［23］。本研究显示，SJS发生的中位时间为49.5 d、平均为67.6 d，TEN发生的中位时间和平均时间均为39 d，重叠型SJS-TEN发生的中位时间为15.5 d、平均为15.3 d，与综述报道较为相符。相比于其他药物引起的不良反应，ICIs引起的SJS/TEN发生时间更晚，可能与ICIs的药代动力学模式与传统药物不同有关。研究显示，伊匹单抗的平均半衰期为14.7 d，大约9周后才能达到稳态血药浓度；帕博利珠单抗半衰期为23 d，每3周给药时19周才能达到稳态血药浓度；纳武利尤单抗半衰期为25 d，双周给药方案时12周才能达到稳态血药浓度，峰浓度达到时间晚可能导致不良反应出现更迟缓［24］。基于该药代动力学性质，在长时间停用ICIs以后，也可能会出现SJS/TEN，这为ICIs引起不良反应的识别和管理增加了难度。

本研究发生SJS/TEN的男女比例为1.5∶1；男性发生率高于女性，但是考虑到纳入病例数有限，性别是否与SJS/TEN发生相关有待进一步验证；年龄分层中，60岁以上人群占比75%，提示老年患者在应用ICIs时可能更容易引起SJS/TEN，这可能与老年人机体组织、器官、系统功能老化，免疫功能减退，基础代谢降低组织修复能力下降有关，此外老年患者通常存在多种基础疾病，需要联合使用多种药物，这都可能会导致SJS/TEN发生率升高；在发病类型中，SJS和重叠型SJS-TEN占比70%，TEN为30%，总体以轻型为主；ICIs引起的SJS/TEN发病时间较迟缓，SJS发生的中位时间为49.5 d、TEN为39 d、重叠型SJS-TEN为15.5 d。

3.2 ICIs引起SJS/TEN的机制ICIs引起SJS/TEN的作用机制尚不明确。研究表明，稳态的PD-1/PDL1信号传导可能对维持皮肤的外周耐受性十分重要，PD-1/PD-L1抑制剂对其进行阻断，可以使靶向角质形成细胞的自身反应性CD8+T淋巴细胞被激活并增殖［25］。而SJS/TEN的皮损组织病理显示，药物特异性的细胞毒性T淋巴细胞介导了表皮角质形成细胞的凋亡和坏死。本文纳入的部分患者在ICIs治疗前后进行了放疗，在发生SJS/TEN时，患者初始的临床表现是在照射区域出现皮疹、红斑等症状，随后蔓延到未照射区域，最后发展成片状皮损，其中1例还并发了放射记忆性皮炎。放疗可能通过影响DNA修复、损伤干细胞的上皮功能以及增加对药物的敏感性，从而增强免疫反应，这提示临床医生在联合免疫治疗和放疗时应密切监测患者的皮肤不良反应。

3.3 SJS/TEN的治疗与预后SJS/TEN的治疗主要包括支持治疗和系统治疗两方面，支持治疗主要包括超净病房或者隔离病房的使用、皮肤护理、营养补液支持、预防感染等，而对于系统治疗目前缺乏高级别的循证证据，临床常用的药物包括糖皮质激素、人免疫球蛋白、环孢素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂等单药或联合使用。目前指南也建议采用糖皮质激素治疗ICIs引发的皮肤毒性，本文患者停药后均采用了糖皮质激素治疗，由于病程较长，1例患者在TEN好转后出现了多发椎体压缩性骨折。因此，针对长时间使用糖皮质激素的患者，应注意避免糖皮质激素不良反应的发生。

本研究患者的不良反应持续时间较长，平均为33 d。除了出现SJS/TEN不良反应，其中4例还同时出现了其他不良反应，包括心肌炎、吉兰—巴雷综合征、汗孔角化症、放射记忆性皮炎，不仅加重了患者的病情，还延长了治疗时间，最终有2例患者死亡。ICIs引起的SJS/TEN可能与其他疾病并发，因为皮肤反应作为首先出现的irAEs，通常是免疫状态异常的重要指征，也是后续多器官受累的预警信号。因此，ICIs引起的SJS/TEN通常治疗疗程较长，对肿瘤患者的生存预后影响较大，在临床应用时应该更谨慎，密切观察其可能出现的不良反应。

综上所述，帕博利珠单抗引起的SJS/TEN具有发生时间晚、持续时间长、老年人发生率高、临床症状严重、预后较差等特点。因此，在临床用药时应注意密切监测、早期识别和治疗。本研究纳入患者例数较少且均为回顾性报道，无法准确获得帕博利珠单抗引起SJS/TEN的发生率；此外，尽管纳入病例的病史和临床表现显示帕博利珠单抗为高度可疑药物，但是无法进行确证；最后，本研究纳入文献语种只有中文和英文，可能存在发表偏倚。