非侵入性脑刺激技术在脊髓损伤相关并发症治疗中的应用进展

王豪楠，李霖荣，陈倩，陈志艳，董燚菲，韩永谦，李咏梅

昆明医科大学第二附属医院康复医学科，昆明 650000

脊髓损伤是一种毁灭性的疾病，可导致感觉、运动以及自主神经功能的损害或丧失，其病因中最常见的是创伤性脊髓损伤。一项流行病学调查结果显示，在2006～2016年我国创伤性脊髓损伤的病死率逐年增高，且随着年龄的增长，创伤性脊髓损伤后的病死率也迅速升高，最常见于高处坠落和交通事故［1］。随着医疗技术的进步，脊髓损伤后幸存者的比例不断增加，但继发于脊髓损伤的各种并发症（如疼痛、运动功能障碍、痉挛及膀胱、肠道、性功能障碍）却严重影响了幸存者的生活质量。因此，研究者将目光聚焦在如何减轻这些并发症进而改善患者生活质量的问题上。研究发现，脊髓损伤后脑结构及功能会发生变化，表现为大脑皮层或皮层下结构重塑，局部脑区及脑网络功能重塑［2］。这就意味着脊髓损伤会导致脑发生神经可塑性改变，而基于神经可塑性原理的非侵入性脑刺激（NIBS）技术有望恢复其脑网络功能进而减轻并发症，利于患者更好地恢复。最具代表性的NIBS包括经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS），其作用机制包括通过调节膜内外离子浓度、调节神经营养因子和神经递质表达、影响内分泌系统以及介导胶质细胞激活等。目前，这两种技术因其便捷、易行、经济、安全、无创等优点，已经被熟练掌握并广泛用于治疗脊髓损伤后运动功能障碍、神经病理性疼痛（NP）等并发症，在临床脊髓损伤的康复治疗中具有广阔前景。本文对rTMS、tDCS对脊髓损伤后NP、运动功能障碍、痉挛以及神经源性膀胱的影响展开综述，为临床上使用NIBS治疗脊髓损伤后相关并发症提供参考。

1 rTMS、tDCS在脊髓损伤后NP中的应用

NP是脊髓损伤后最影响患者生活质量的并发症之一。最新的脊髓损伤后慢性疼痛相关流行病学研究显示，与肌肉骨骼疼痛、内脏疼痛相比，脊髓损伤后NP的发病率最高，可达到56%［3］；且NP会随着时间的推移而加重，传统的药物干预对NP往往效果不佳［4］。随着NIBS技术在康复领域的应用日渐成熟，其在治疗脊髓损伤后NP方面也表现出明显的镇痛效果。现有发表的研究中，rTMS和tDCS治疗脊髓损伤后NP的最常见刺激部位都是疼痛对侧的M1区，仅一项研究使用rTMS刺激DLPFC区。在一项应用rTMS治疗脊髓损伤后急性NP（疼痛持续时间≤3周）的随机双盲对照研究中，48例患者被随机分为高频rTMS组（rTMS刺激频率为10 Hz，刺激部位为疼痛对侧的M1手功能区，每天1次，共治疗18次）和伪刺激组，且在治疗期间不服用任何镇痛药物（如加巴喷丁、普瑞巴林等），结果显示与伪刺激组相比，高频rTMS组在治疗的第3天和第1周时疼痛显著减轻［5］。孙剑渊等［6］观察了rTMS对运动不完全性脊髓损伤（AISA分级C或D级）患者的临床疗效，该研究使用8字形线圈以10 Hz频率刺激M1区，每天治疗2次，每周5 d，连续治疗6个月；结果显示与对照组相比，治疗组疼痛评分显著下降，运动诱发电位（MEP）波幅显著增加，且治疗组RMT较基线显著降低，表明高频rTMS可减轻脊髓损伤患者的NP。NARDONE等［7］观察了左侧DLPFC区10 Hz-rTMS（每天1次，在2周内共计治疗10次）对脊髓损伤后NP的影响，结果显示高频rTMS组在刺激期间的每日疼痛评分显著下降，而伪刺激组每日疼痛评分没有下降。尽管上述rTMS研究中刺激的靶区不一样，但均能显著减轻患者的疼痛。

有研究对脊髓损伤后NP患者施加单次电流强度为2 mA的tDCS，持续治疗20 min后进行评估，经1个月洗脱期后交叉到对侧组；结果发现在治疗后即刻和治疗后24 h，阳极tDCS组较伪刺激组疼痛评分显著降低，表明单次tDCS产生的镇痛作用不局限于刺激期间，而是产生远超出刺激时间的后效应［8］。THIBAUT等［9］在tDCS对脊髓损伤后NP影响的研究中分了治疗及评估两个阶段，两个阶段间隔3个月；第一阶段是33例患者被随机分为阳极tDCS组（16例）和伪刺激组（17例），阳极刺激疼痛对侧M1区，阴极刺激M1区对侧的眶上区，直流电强度为2 mA，每天治疗1次，持续20 min，连续治疗5 d；在第一阶段随访3个月的评估结束后，若患者仍愿意进行第二阶段治疗（共9例，阳极tDCS组6例，伪刺激组3例），则将接受10次tDCS治疗，在工作日每天1次，共2周（与第一阶段相同的分配组）；在5次和10次刺激后以及2、4和8周随访时进行评估，结果显示在第一阶段1周随访时以及在第二阶段4周随访时阳极tDCS组疼痛评分较伪刺激组显著下降。因此，rTMS和tDCS对脊髓损伤后NP均可起到明显的镇痛效果，但因治疗周期不同，镇痛效果的维持时间也不同。

2 rTMS、tDCS在脊髓损伤后运动功能障碍中的应用

脊髓损伤导致的运动功能障碍是患者普遍存在的问题。尽管负责脊髓再生和神经再生的机制仍不清晰，但自发再生可能在脊髓损伤的恢复过程中起主要作用，尤其是在不完全脊髓损伤中［10］。在大多数研究中，“功能恢复”一词被提及的次数多于“自发再生”。不完全脊髓损伤是一种以脊髓部分受损为特征的创伤，其结果是损伤后在脊髓节段检测到感觉或运动功能丧失。由于神经可塑性和结构再生现象，不完全脊髓损伤后可能出现功能恢复的情况。而基于神经可塑性的NIBS技术似乎可以促进不完全脊髓损伤患者的功能恢复。动物研究表明，rTMS联合运动训练可通过诱导脑源性神经因子（BDNF）及5-羟色胺受体的表达，从而调控运动神经元可塑性，改善不完全脊髓损伤大鼠的运动功能［11-12］。

研究显示，高频rTMS联合步态训练比单纯物理治疗更能改善运动不完全脊髓损伤患者的步态功能［13］。一项单盲随机对照交叉试验在没有额外物理治疗的情况下，使用8字形线圈或伪线圈的rTMS靶向刺激9例颈段不完全脊髓损伤患者的M1手功能区，并以5 Hz频率、900个脉冲/次、连续干预5 d；结果显示，与基线相比，高频刺激组手臂动作调查测试（ARAT）在干预结束后1 h明显增加，代表第一背侧骨间肌（FDI）的皮层兴奋性在干预结束后72、120 h也显著增加，表明rTMS可通过改变皮层兴奋性而改善运动功能［14］。GOMES-OSMAN等［15］研究也发现，以10 Hz频率连续3次刺激弱手对侧M1手功能区的rTMS结合重复性任务训练，可以有效改善不完全脊髓损伤四肢瘫痪患者弱手的运动功能。有研究将31例运动不完全脊髓损伤患者随机分为高频rTMS组和伪刺激组，以刺激线圈为双锥线圈，以M1手功能区为靶区，给予20 Hz频率、每个脉冲串持续2 s、脉冲串间隔28 s，在20 min内输出1 800个脉冲，刺激强度为90%RMT，并在刺激期间避免上肢靶肌肉出现不自主抽动；两组在rTMS干预后进行Lokomat步态训练，每天1次，4周内共治疗20次；结果显示，与基线相比，治疗20次结束及随访4周时两组上肢和下肢运动评分明显改善，且高频rTMS组较伪刺激组改善更明显，表明20次高频rTMS联合Lokomat步态训练可以改善运动不完全脊髓损伤患者的步态功能，以及颈段运动不完全脊髓损伤受试者的上肢运动力量［16］。

tDCS似乎在改善不完全脊髓损伤患者运动功能方面也有与rTMS相似的疗效。RAITHATHA等［17］的研究将15例不完全脊髓损伤患者随机分为阳极tDCS+机器人辅助步行训练组和伪刺激+机器人辅助步行训练组，通过使用rTMS识别下肢运动区热点来诱发MEP；在没有诱发出MEP活动的情况下，使用10-20 EEG系统来定位位于下肢运动皮层的表征区Cz；为了激发相关运动区域的最佳区域，将tDCS阳极放置在热点或Cz，并将阴极放置在对侧眶上区域，用盐水浸泡的25 cm2海绵电极通以2 mA直流电、持续20 min；伪刺激组仅刺激30 s后关闭，每天1次，每周3次，12周内共治疗36次；结果显示，两组受试者10米步行测试、6 min步行测试以及Berg平衡量表均显著改善；而与伪刺激+机器人辅助步行训练组相比，阳极tDCS+机器人辅助步行训练可显著改善患者的下肢肌力，且以右下肢最为突出，表明tDCS与机器人辅助步行训练联合治疗较单独使用机器人辅助步行训练更能改善不完全脊髓损伤患者的下肢运动功能。刘莹等［18］观察了tDCS对急性（病程<1个月）颈段运动不完全脊髓损伤患者的疗效，将46例患者随机分为治疗组和对照组，tDCS阳极位于瘫痪对侧M1区（若患者为双侧瘫痪则刺激双侧M1区），阴极位于阳极对侧眼眶上缘，电极面积为35 cm2，电流强度为2 mA，每天治疗1次，每次20 min，连续治疗8周；结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组，且治疗组干预8周后的运动、感觉功能较基线显著改善；这表明tDCS可显著改善急性不完全脊髓损伤患者的运动和感觉功能，提高其日常生活活动能力。YOZBATIRAN等［19］纳入了9例颈段不完全脊髓损伤患者，对其M1手功能区进行了10 d阳极tDCS或伪刺激联合机器人辅助手臂训练；结果显示与伪刺激组相比，阳极tDCS组在治疗结束以及随访2个月时刺激侧上肢及手部运动功能均显著改善。

3 rTMS、tDCS在脊髓损伤后痉挛中的应用

痉挛是上运动神经元综合征最严重的症状之一，通常被定义为肌肉张力的速度依赖性增加，并表现为牵张反射的过度兴奋，即肌腱抽搐、阵挛和痉挛。痉挛是脊髓损伤后常见的并发症之一，据统计约83%的脊髓损伤患者会出现痉挛，其严重程度与种族、年龄以及用药情况显著相关［20］。此外，与健康受试者相比，脊髓损伤后出现痉挛的患者下肢F波和H反射潜伏期明显延长［21］。KUMRU等［22］对14例C4～T12运动不完全性脊髓损伤患者给予rTMS刺激痉挛侧下肢M1区，频率为20 Hz、每个序列刺激2 s、每个序列间歇28 s，在20 min内共输出1 800次脉冲，刺激线圈为双锥形，刺激强度为90%，连续干预5 d；结果显示，与伪刺激组相比，干预结束后高频rTMS组患者的痉挛程度明显减轻，且这一效果可持 续1周。BENITO等［23］将17例AISA分级为D级的不完全性脊髓损伤患者随机分为治疗组和对照组，rTMS刺激参数与KUMRU等［22］的研究相同，治疗周期为3周（15次）；结果显示治疗组治疗后下肢运动评分较治疗前明显增加，改良Ashworth量表（MAS）和10米步行试验结果较对照组显著改善。以上研究均证实，高频rTMS可改善不完全性脊髓损伤患者的下肢痉挛状态，但与痉挛相关电生理指标的结果还存在差异。此外，rTMS对脊髓损伤患者上肢痉挛的影响尚不明确，还需进一步研究其对脊髓损伤上肢痉挛的影响。

除了使用rTMS的刺激模式外，还有研究使用iTBS模式来探讨其对脊髓损伤后痉挛的影响。NARDONE等［24］的研究纳入了10例运动不完全性脊髓损伤患者，接受由10个脉冲组成、每个脉冲包括3个50 Hz刺激、每10 s以5 Hz频率重复，在200 s内共输出600个脉冲的iTBS方案，刺激靶区为下肢M1区，刺激强度为80% AMT；连续干预10 d后显示iTBS组患者静息和运动时MEP波幅显著升高，Hmax/Mmax反射波幅比值显著降低；与对照组相比，iTBS组治疗后MAS和痉挛性脊髓损伤评估工具（SCAT）评分显著改善，且这些变化可持续到iTBS治疗结束后1周。因此，iTBS模式似乎也可以改善不完全性脊髓损伤患者的痉挛状态，但仍需更多的研究证实。

4 rTMS、tDCS在脊髓损伤后神经源性膀胱功能障碍中的应用

神经源性膀胱功能障碍是脊髓损伤后常见的并发症之一，临床症状主要有：①膀胱逼尿肌和括约肌的协同失调，导致膀胱尿潴留及排尿高压状态；②膀胱逼尿肌过度活跃，引起不自主排尿。若治疗或护理不当会发生尿路感染，引起输尿管反流、肾积水甚至肾衰竭等。因此，膀胱功能障碍是脊髓损伤患者急迫需要解决的问题。既往的治疗方式有很多，如导尿、针灸和电针治疗、盆地训练、药物治疗和肉毒素治疗等，但效果不佳。连红强等［25］发现，针刺三阴穴联合重复外周磁刺激（在骶神经部位和膀胱区域以10～20 Hz频率刺激，总脉冲数为1 000个），可有效改善不完全性脊髓损伤患者的膀胱功能。尽管如此，这些治疗的共同点都是直接刺激与膀胱相关的神经和肌肉，而不是刺激与膀胱功能相关的皮层区域。随着NIBS技术的逐渐发展，因其参与调节脑网络及脑可塑性，在改善脊髓损伤后神经源性膀胱功能障碍方面具有一定的治疗效果。YAO等［26］通过光遗传学刺激M1区中一个较小的L5层神经元簇，投射到脑桥排尿中枢引起小鼠膀胱逼尿肌收缩并开始排尿，从而减少尿潴留的发生。邓皓月等［27］将不完全性脊髓损伤患者60例随机分为rTMS组、伪刺激组和常规治疗组，rTMS以8字形线圈、10 Hz频率、刺激强度为90%RMT刺激双侧M1区，每次治疗10 min，每天1次，在4周内共治疗20次后；结果显示，与其他两组相比，rTMS组残余尿量显著减少，日均单次排尿量显著增加，表明M1区rTMS可改善不完全性脊髓损伤患者的膀胱功能。另一项研究采用rTMS+重复外周磁刺激联合间歇性清洁导尿治疗低张力型神经源性膀胱，该研究使用频率为50 Hz的8字形线圈刺激双侧M1区，刺激强度为5%MT，刺激10 s，间隔5 s，共900个脉冲；同时重复外周磁刺激骶尾部，频率为20 Hz，总脉冲数为1 600～2 000个，刺激强度根据患者耐受情况调整，每天1次，持续治疗30 d；结果显示，与间歇性导尿组相比，rTMS+重复外周磁刺激联合间歇性清洁导尿组残余尿量显著减少［28］。但该研究中治疗组表现出的治疗效果是由rTMS还是重复外周磁刺激占主导作用仍不清楚，且现有证据尚不足以证实rTMS可以显著改善脊髓损伤后神经源性膀胱功能障碍患者的膀胱功能。此外，tDCS在脊髓损伤神经源性膀胱功能障碍中的疗效尚不清楚，以及tDCS是否能够刺激到M1区中的L5层神经元簇，进而改善脊髓损伤患者神经源性膀胱功能障碍仍需进一步研究。

综上所述，NIBS技术因其无创、无痛、安全等特点成为脊髓损伤患者康复治疗中不可缺少的一种治疗手段，尤其在脊髓损伤后NP和运动功能障碍中的应用最广泛。rTMS和tDCS可以减轻脊髓损伤后NP以及改善脊髓损伤后的运动功能，而在痉挛方面，仅rTMS可以减轻脊髓损伤后的痉挛，进而改善患者的运动功能、提高日常生活活动能力、改善其生活质量。同时在脊髓损伤后神经源性膀胱功能障碍的治疗方面，rTMS也表现出一定的治疗效果，但仍需要设计严谨的大样本研究进一步证实。相比于rTMS，tDCS可能因其作用机制的不同，尚未应用在脊髓损伤后痉挛和神经源性膀胱功能障碍的治疗中。此外，目前尚无确切统一的rTMS或tDCS治疗方案，且现有的研究存在异质性，特别是在干预周期以及结果测量方面，很难比较不同干预措施和预期的结果，这导致在临床应用中缺乏共识，从而产生治疗效果不一的结果。