医疗器械生产企业洁净厂房检测质量影响因素研究

【作 者】梁谋 ，宣泽 ，庞逸辉，王霞，刘欢，江志杰

1 北京市药品检验所，北京市，102206

2 国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室，北京市，102206

3 北京市中药成分分析与生物评价重点实验室，北京市，102206

0 引言

随着我国医疗卫生事业快速发展，公众对医疗器械的关注和质量要求越来越高。作为应用于人体的医疗用品，医疗器械的安全、有效直接关系到公众健康和生命安全[1-3]。医疗器械生产环境是保证医疗器械质量重要的环节之一，对医疗器械质量产生直接影响。相关法规明确规定从事医疗器械生产，应当具备相适应的生产场地、环境条件以及生产设备，厂房与设施达到相应洁净级别要求，生产环境符合产品质量需要[4-6]。保障生产环境稳定在良好状态，相关技术指标参数达到规定要求，对医疗器械生产企业有重要意义和现实价值[7]。医疗器械生产洁净室（区）环境检测，是保证生产环境达标的重要手段，为医疗器械生产和监管提供重要的客观依据。生产洁净室（区）环境检测操作规范，检测数据真实、检测结果有效，是评价检测质量关键所在。通过分析北京市药品检验所在医疗器械生产企业洁净厂房检测过程中遇到的问题，对检测过程中不同环节存在的影响因素进行研究，通过影响因素判断识别、分析和处理应对的质量控制体系，提高检测工作质量和效率，降低检测风险，更好地服务企业和政府监管。

1 医疗器械生产企业洁净厂房检测质量的影响因素分析

2016年—2020年年均医疗器械生产企业洁净室（区）检测数量280个，具体检测信息见表1。在近5年一线检测工作中发现，检测质量的影响因素覆盖检测过程的每一个环节，从检测前的合同审评，到现场检测，再到检测报告核对都存在相关影响因素。医疗器械生产企业洁净厂房检测流程见图1，从流程图梳理发现检测的风险点主要集中在检测人员、仪器设备、检测耗材、检测方法、检测环境和检测实际操作6个方面。通过识别每个环节存在的影响因素，防止可能存在的风险发生，从而减少检测过程中潜在的不利影响，保证检测数据真实有效。

图1 医疗器械生产企业洁净厂房检测流程Fig.1 Diagram of testing for medical device manufacturers clean workshops

表1 医疗器械生产企业洁净厂房检测数量Tab.1 The number of tests conducted by medical device manufacturers clean workshops

1.1 检测人员

检测人员作为检测工作的主体，对检测质量产生直接和重要的影响。开展正式检测工作前，需要对新入职人员进行一定时间规范和系统培训，包括拟定培训计划、检测标准学习、撰写培训学习总结、考试答题、出具模拟报告、培训鉴定等，对长时间离岗再返岗的检测人员也应进行相应岗位工作培训，如果缺乏相关培训，在培训过程中对检测标准的解读和检测注意事项理解不深刻，不熟悉工作流程，会对正式的检测工作产生不利影响。在技术服务合同拟定过程中，存在委托单位名称书写错误，洁净室（区）位置不准确、判定标准书写不规范、洁净室（区）数量不正确等问题。此外，在检测完成后，对原始记录进行整理，原始数据录入系统过程中，存在录入错误和使用检测模板不正确的风险。在出具检测报告环节，检测报告的审核人员由于疏忽不能及时发现报告中的错误，导致检测报告错误，存在产生重大质量问题风险。

1.2 仪器设备

仪器设备是开展检测工作的基础，仪器设备的维护保养，保证良好工况是检测数据真实有效的重要保障。医疗器械生产企业洁净厂房检测主要涉及温度、相对湿度、风速（适用于百级区）、换气次数（适用于万级、十万级和三十万级区）、静压差、尘埃粒子数、浮游菌数、沉降菌数等参数[8]。涉及的仪器设备主要包括温湿度计、热球式风速仪、电子风量罩、压差计、尘埃粒子计数器、浮游菌采样器、生化培养箱等。在检测过程中，存在仪器设备编号和检定有效期的标示不清晰，标签脱落、破损；仪器设备维护保养、维修记录填写不及时；超仪器设备检定有效期检测；仪器设备损坏且没有及时发现以及未使用校正因子等风险。以沉降菌测试为例，采用大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）配制的培养皿采样后，在30℃～35℃培养箱中培养，时间不少于2 d[9]，在实际的培养过程中要参考设备校准证书上的校准信息，考虑生化培养箱实际温度测量值的上、下偏差和校准值，科学设置培养箱温度，使培养温度保持在标准规定的范围内。此外，尘埃粒子计数器的内置打印机要使用激光打印机，避免使用喷墨打印机，防止数据打印过程中对尘埃粒子测试结果产生影响。

1.3 检测耗材

检测耗材是检测不可或缺的基本要素。检测耗材主要涉及培养基验收和菌种鉴定，相关的检测方法和检测细节有明确规定[10]。存在的影响因素包括：沉降菌和浮游菌测试所用培养基的灵敏度验收不及时或未验收；验收操作不规范，对验收结果产生影响；培养基入库记录没有更新；培养基存放条件不符合要求。菌种鉴定存在的影响因素包括：菌种储存环境不符合要求，对菌种活性产生影响；菌种作为高风险试剂，没有双人双锁专柜保存与其他试剂混合放置；菌种使用记录动态更新不及时。

1.4 检测方法

检测标准是开展检测工作遵循的根本和重要参照。特别是检测过程中涉及的检验操作细节，如果没有严格按照检测标准规定的方法进行或检测操作不规范，会造成检验结果出现较大偏差。以洁净工作台风速检测为例，在测量风速过程中，水平层流和垂直层流的测点距离送面距离不同[11]，检测的距离稍有变化，风速的测定值就会产生波动。此外，检测标准没有及时查新；未按照标准更新的方法进行检测；对检测方法理解有误也会对检测质量产生较大的影响。

1.5 检测环境

检测环境符合检测标准规定是检测工作的基本前提，对检测结果的准确性产生直接影响。检测环境存在影响检测质量的因素包括：在温湿度检测时，空调净化系统运行时间不够，造成检测结果不准确；静压差的测试，检测区域房间的门没有全部关闭；风量检测没有在其他检测项目开展之前首先进行；生产厂房设计安装的空气净化系统的最大送风量没有达到洁净室（区）洁净级别对应的最低换气次数要求。

1.6 检测实际操作

检测过程中的影响因素具有普遍性和广泛性的特点，对检测工作的影响长期存在，需要引起足够重视，存在的影响因素主要包括以下几个方面：

（1）检测仪器灵敏度与检测标准要求不符。按检测标准规定：风速仪的最小刻度或读数不应大于0.02 m/s，温度检测仪表的最小刻度不宜高于0.4 ℃，湿度检测仪表的最小刻度不宜高于2%。

（2）检测操作细节与检测标准要求不一致。静压差检测顺序错误，依据检测标准，宜从平面上最里面的房间依次向外测定相邻相通房间的压差，直至测出洁净区与非洁净区、室外环境之间的压差；沉降菌检测现场布点位置不合理，测点数量错误，应根据洁净室（区）洁净级别和面积，增加测点数量；尘埃粒子计数器空气采集方法不规范，采样点应均匀分布在洁净室或洁净区的整个面积内，采样点一般在离地面0.8 m高度的水平面上均匀布置[12]。

（3）沉降菌和浮游菌取样完成后，样本运输过程没有进行有效控制，存在储存温度不符合要求，培养皿被污染的风险；此外，还存在经培养后的样本处置不符合生物安全要求的风险。

（4）检测结果真实性和唯一性确认不准确。洁净工作台和生物安全柜已经完成检测，并出具检测合格报告的，合格报告被用于未检测或不合格的洁净工作台和生物安全柜。在检测测过程中应当注意记录设备出厂编号，并拍照备查。

（5）生物安全防护意识薄弱。进出阳性室（区），安全防护意识薄弱，保护措施不到位。

（6）缺乏异常数据处理经验。如何处理在尘埃粒子数检测过程中，造成≥0.5 μm和≥5 μm粒子数异常的因素不同，以及静压差测量值不符合标准规定时如何调整静压差等经验欠缺。

（7）发现风险和解决问题能力欠缺。

（8）对客户信息和检测数据保密意识不足。

2 保证医疗器械生产企业洁净厂房检测质量的建议

通过对医疗器械生产企业洁净厂房检测质量的影响因素进行有效识别与控制，建立提升检测质量的改进措施，预防或减少检测活动中不利影响和潜在失败[13]，才能有效降低检测风险，实现质量管理体系持续优化和改进，保证检测质量，确保检测数据准确，检测结论真实可靠。

2.1 加强检测人员业务培训，提高检测效率

有效开展检测人员业务能力培训工作。系统深入学习《洁净室施工及验收规范》《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》《Ⅱ级生物安全柜》《无菌医疗器具生产管理规范》等检测标准和判定标准，提高仪器使用操作能力，注重检测操作细节，保证原始记录准确规范，具有可溯性，加强生物安全防护意识。通过京津冀洁净检验经验交流以及外请行业专家讲解授课等多种学习平台，拓宽检测人员知识面的深度和广度，提高检验技术水平和检测效率。此外，对环境检测不同环节的负责人员，包括现场检测、原始数据录入、报告核对人员，应根据岗位特点制定针对性的培训计划，同时建立培训效果评价机制，保证培训效果。

2.2 持续优化质量管理体系，提升检测能力

质量管理是保证检测质量，确保检测数据真实可靠，降低检测风险的有效手段。在日常工作中应当严格依照以质量手册、程序文件、作业指导书，检验标准和操作规程四级质量管理体系文件的要求，加强质量管理理论和实践学习，提高质量管理认知水平。同时，结合工作实际不断优化环境检测质量管理体系和检测流程，减少错误和返工，提升检测能力。重视单位组织的内审和外审，多方位、多角度及时发现检测过程的问题和不足，改进工作方法。此外，应当加强仪器比对和人员比对的试验管理，夯实检验检测基础，保证检测人员能力和仪器设备状况更好地满足检测工作需要[14-15]。

2.3 建立健全信息反馈机制，保证检测时效

在医疗器械生产企业洁净厂房检测过程中，及时有效的沟通可以极大提高检测时效，更好地满足企业的检测需求。在检测工作开始前，与企业第一时间进行沟通，确认检测区域和地址，检测内容准确无误。检测过程中，对现场发现的问题，要及时全面清晰地向企业反馈问题的原因和解决意见，便于维修和现场调试，洁净室（区）检测数量有变更的情况，要及时在技术服务合同中说明标注。特别是新建洁净生产厂房的验收检测，现场需要调试的内容较多，出现不可预测情况概率较大，提前沟通企业可以做好相关调试准备工作，安排调试人员和设备，及时解决现场检测发现的问题，同时，通过沟通检测人员可以提前熟悉现场检测细节，做好检测前的准备工作，从而提高检测时效。

3 结语

通过研究分析医疗器械生产企业洁净厂房检测过程中，检测人员、仪器设备、检测耗材、检测方法、检测环境、检测实际操作等不同环节对检测质量产生影响的因素，为提高检测质量提供相关的建议和方法。保证检测质量应从人员培训，质量体系管理建设和信息反馈等方面重点加强，让检测人员对存在的影响因素有全面系统深入的了解，提高质量管理意识，提升检测质量和工作效率，保证检测数据和结论真实准确，更好地为企业和监管部门提供技术支持和服务。