既往颅内静脉窦血栓患者下次妊娠5例临床分析

张心红 王凤英

颅内静脉窦血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是一种特殊类型的脑血管病，虽发病率不高，但存在一定的致残率和致死率。妊娠和分娩是颅内静脉窦血栓形成的独立危险因素。对于既往患颅内静脉窦血栓的女性下次妊娠的情况知之甚少，为了解其妊娠过程、并发症，复发情况以及妊娠结局，本研究对首都医科大学宣武医院2010年～2019年5例患CVST孕产妇的临床资料进行了回顾性分析，记录年龄、既往CVST的病因和治疗过程；下次妊娠的妊娠过程、并发症，妊娠期间有无抗凝治疗以及妊娠结局。

5例患者既往患CVST时的年龄21～29岁，此次妊娠的年龄为22～34岁。此次妊娠距患CVST时间是3月～10年不等。3例初产妇，2例经产妇。所有病例均进行凝血检查、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、肝功、肾功、血糖、血脂等、蛋白S、蛋白C，抗凝血酶III、凝血因子II及V因子突变测定均正常。所有病例术前停用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)抗凝，术后24 h重新启用。5例孕产妇的既往病史、处理及此次妊娠过程及结局见表1。

表1 5例既往患颅内静脉窦血栓的临床特点、处理及妊娠结局

例1既往3+年前因停经5+月，早发型重度子痫前期(最高血压200/121 mmHg)在当地医院行引产术，术后3 d开始出现头痛伴四肢抽搐，磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)提示：颅内静脉窦血栓形成，累及上矢状窦中段，右横窦及乙状窦；后转入宣武医院，予抗凝后患者情况好转出院。继续抗凝治疗2年停药。此次妊娠经过：停经10周时颈部超声提示：左侧颈内静脉血栓形成，开始LMWH抗凝治疗，停经35+周开始出现血压增高，最高150/90 mmHg，血小板：63×109/L，诊断重度子痫前期，停经38+周因“羊水III度污染”行剖宫产术，产妇无严重产后出血。新生儿Apgar评分10-10-10分，外观无畸形。随访1年余，母婴健康。

例2既往10年前因妊娠剧吐并发严重头痛，经MRV证实为颅内静脉窦血栓，予抗凝治疗后行人工流产。先后4次妊娠均因合并颅内静脉窦血栓而终止妊娠。3年前曾行右侧颈内静脉及左侧横窦、乙状窦球囊扩张及支架置入术。此次妊娠过程：发现尿HCG阳性立即开始LMWH皮下注射，但患者头痛、恶心伴呕吐持续加重。入院后经MRV提示：上矢状窦、下矢状窦、直窦、双侧横窦及乙状窦血栓形成。患者头痛持续加重无缓解，查血小板61×109/L，经神经内科、神经外科、血管科、血液科、妇产科等多科讨论：患者此次妊娠再次合并CVST，且累及多个静脉窦，无其它明确致病原因，经积极预防性抗凝治疗，患者头痛症状持续加重无缓解，随着妊娠周数继续增加，血流量增加及凝血因子的大量增加，势必会加重患者的病情，故建议终止妊娠，于孕9周行人工流产术，术后头痛逐渐缓解出院继续抗凝治疗。

例3患者9年前因头痛行MRV提示颅内静脉窦血栓形成，累及双侧横窦、双侧额、顶叶并继发脑出血，行抗凝+静脉窦溶栓术，术后出现癫痫症状，服用药物治疗，7年前行脑血管造影提示：双侧横窦闭塞，右侧横窦区硬脑膜动静脉瘘，并行左侧横窦闭塞再通+右侧横窦硬脑膜动静脉瘘栓塞术。此次妊娠经过：孕期全程抗凝治疗，无合并症出现，于停经39+周行剖宫产终止妊娠，产妇无产后出血。新生儿Apgar评分10-10-10分，外观无畸形。随访3年余，母婴健康。

例4患者于2018年9月自然分娩，孕期诊断妊娠期糖尿病，无高血压、高血脂等情况、无产后出血，产后7+月，因头痛伴肢体抽搐、意识不清于行MRI+MRV提示：直窦、右侧横窦、乙状窦及颈内静脉血栓形成，伴右侧颞叶梗死并出血。因病情危重，入住ICU，给予抗凝、抗癫痫等处理，查TSH：0.006 iu/mL，FT3>20 pg/mL，FT4>12 ng/dL，TPO-Ab>1300 IU/mL；胸CT：双肺下叶感染；颈部超声提示：左侧颈内静脉狭窄。考虑甲状腺功能亢进、甲状腺危象不除外；肺部感染；给予抗感染、纠正甲亢等对症处理后，患者情况好转出院。此次妊娠经过：自患CVST至此次妊娠一直抗凝、抗癫痫治疗。意外怀孕，于2019年10月因停经11+周，行钳刮术，术后继续抗凝、抗癫痫及药物控制甲亢。随访3月，患者残存肢体功能障碍，继发性癫痫需药物控制。

例5患者5年前因剖宫产术后3 d，头痛，行MRV提示：上矢状窦血栓形成。给予抗凝等对症处理，患者情况好转出院，继续抗凝治疗1.5年，定期复查静脉窦血栓消失。非计划妊娠但意愿继续妊娠，末次月经：2016-7-15，未接受抗凝治疗，停经8周因左小腿绞痛，行下肢血管超声提示：左下肢静脉血栓，开始LMWH抗凝治疗，停经18周超声提示：右下肢深静脉血栓及双侧髂总、左侧髂总外血栓，行下腔静脉滤器植入术。于停经19周给予利凡诺羊膜腔穿刺引产术，术后继续抗凝治疗。随访3年，健康存活。

讨论

1.危险因素：由于妊娠及分娩时期特殊的生理变化，妊娠早期恶心、呕吐、血容量不足，随着妊娠进展，各种凝血因子的增加，血小板粘附性增强，血液呈高凝状态；分娩时体力的消耗，体液丢失、产后出血等，使孕产妇易发生静脉栓塞性疾病(venous thromboebolism,VTE)，包括CVST的形成。年轻女性VTE很大程度源于妊娠、分娩或口服避孕药。本研究中4例因妊娠、妊娠合并症、以及分娩而导致，只有例3系不明原因的CVST患者。而对于前次妊娠不成功的女性，往往具有明显的生育欲望。但对既往罹患CVST的女性，医生源于对未来妊娠时静脉栓塞性疾病，尤其CVST是否复发的不确定性，一般情况下不鼓励其下次妊娠。

2.复发风险：对于既往合并CVST的患者下次妊娠是否复发的风险，有研究[1]总结了83例在CVST后妊娠，共经历101次妊娠，结果显示约88%的妊娠均经历正常分娩，只有1例复发CVST，2例有深静脉血栓形成。国外学者[2]采用电话采访或问卷调查的方式回顾性分析了39名既往合并有CVST的患者，平均随访10.25年，其中14名女性经历22例妊娠，19次分娩，其妊娠期及产褥期既没有CVST的复发，也没有脑外深静脉血栓的发生。血栓复发通常在抗凝治疗停止后，脑静脉血栓(cerebral Vein thrombosis，CVT)的复发率为1.9%～4.4%，而下肢深静脉血栓和肺栓塞的复发率为3.7～12.9%[3]；妊娠期及产褥期复发率约2%[4-5]，而妊娠期复发常见于有潜在疾病的女性[5]比如：蛋白C和S缺乏、镰状细胞病、抗磷脂综合征或系统性红斑狼疮；脑血管病(动静脉畸形、动脉瘤或烟雾病)等。产褥期稍高于妊娠期，更多与剖宫产相关[6]。而本研究中5例患者中例2先后五次因妊娠而导致CVST的复发，例1和例5也分别经历再次妊娠颈内静脉血栓以及双下肢、髂静脉血栓形成的过程。3位患者并无明显潜在疾病。只有例3整个妊娠期以及产褥期既无CVST的发生，也无深静脉血栓形成，与上述研究并不完全相符。可能与总体样本量偏少有关。例1虽然妊娠期间再发颈内静脉血栓，但经过抗凝治疗，最终仍获得良好妊娠结局。

3.预防性抗凝治疗：妊娠或产褥期CVST并非未来妊娠的禁忌，但考虑妊娠是VTE的独立危险因素，可能会带来额外的血栓风险，有专家[7]认为对于有过栓塞史的孕妇，应进行易栓症的检测，若确实为遗传性或获得性易栓症者，则需预防性应用抗凝剂，可降低随后妊娠期间的血栓复发风险；但若前次血栓是由于临时危险因素(比如口服避孕药或骨折等)诱发的静脉血栓，可在下次妊娠时暂不给予预防性抗凝治疗。再次妊娠是CVT的高危因素，故对于已经停止使用抗凝药物的患者再次妊娠时应当开始预防性应用抗凝药物。美国心脏协会/美国脑卒中协会指南[8]认为：(1)对于妊娠期有CVT的女性，应在整个妊娠期持续使用充分抗凝剂量的LMWH，并应在产后持续使用LMWH或维生素K拮抗剂使国际标准化比值(international normalized ratio,INR)目标值为[2-3]至少6周，总的抗凝治疗时间至少6个月；(2)对于既往有CVST病史的女性，于下次妊娠期间和产褥期间推荐使用LMWH进行预防行抗凝治疗，且这种预防性治疗可能是有益的。已知肝素是不通过胎盘的，亦不会对胎儿有致畸作用，且不会对胎儿产生抗凝作用。例1停经10周发现颈内静脉血栓形成后，立即开始LMWH治疗至术前24 h，孕足月剖宫产终止妊娠，无严重产后出血，新生儿无畸形；例2、3发现尿HCG阳性即开始抗凝治疗，其中例2在治疗过程中出现血小板减低，最终孕早期终止妊娠；例4因CVST抗凝治疗过程中发现再次妊娠，自愿流产；例5停经8周出现小腿血栓后抗凝治疗开始。5例在使用肝素过程中未发生自然流产现象，无出血倾向。肝素的使用方法可每日一次：200 IU/kg，也可每日二次，100 IU/kg，皮下注射；用药期间应询问患者是否有局部出血情况以及全身各系统有无出血倾向及不良反应。定期监测血小板，凝血功能，INR及肝肾功能。

4.妊娠期管理产科并发症：妊娠或产褥期充分剂量的LMWH的使用对于降低复发性血栓形成是有效且安全的，但据文献[3]报道，妊娠期间预防性应用LMWH，可能带来更多的流产风险以及更高的晚期产科并发症的风险，比如胎儿生长受限、子痫前期/子痫、胎盘早剥等；但有专家报道[9]接受LMWH预防的患者CVST复发率和脑外血栓形成的风险都是降低的，而且流产的发生率也呈降低趋势[10]，且指出妊娠晚期更高的产科并发症与使用LMWH不相关，可能和使用LMWH的人群有更高的血栓形成倾向密切相关，有血栓形成倾向的人更可能导致子宫内膜受损或胎盘循环受损而导致产科并发症的发生[11]。故对于既往发生过CVST的孕产妇，孕期除关注血栓再发的风险外，同样需要关注晚期产科并发症的发生、发展，积极预防并处理，加强孕期监管，增加产检次数，可改善母婴结局。例1患者3年前停经22周患早发型重度子痫前期后发生CVST，再次妊娠除有颈内静脉血栓发生，于停经35周发生重度子痫前期，经产科积极处理后，母婴结局良好。

5.妊娠期CVST复发的处理：CVST后妊娠期复发是罕见的。国外报道[12]一例孕妇15年前因口服避孕药而引起CVST，经抗凝3年后MRV提示血管再通。此次患者发现妊娠后即开始按体重给予依诺肝素，妊娠10周出现恶心、呕吐等，经MRV证实为CVST复发，行抗凝治疗的同时行血管内介入治疗，但患者逐渐意识不清，呈昏迷状态9 d后尝试给予抗血小板药物，患者情况逐渐好转，妊娠维持至38周行剖宫产终止妊娠，整个妊娠期间行抗凝及抗血小板治疗。此报道为急性CVST期间除抗凝治疗外辅以抗血小板治疗的个案分析。有专家分析[12-13]复发性血栓形成可能与原发性血栓形成的病理生理不同，在具有再生内皮的静脉中，复发性血栓形成的可能性更高。在特发性复发性深静脉血栓形成患者中，自发性血小板聚集和循环血小板聚集增加，故血小板可能在复发性CVST中比原发中扮演更重要的角色，故对于某些严重或难治的CVT病例中，仅仅抗凝治疗并不够，可能还需要行抗血小板治疗。对于存在较高复发风险的病例，比如妊娠期间除了抗凝治疗外，还需要抗血小板治疗。但仅仅是个案报道，目前并无相关静脉血栓应用抗血小板药物治疗的相关指南或共识。本研究中例2前后五次因妊娠CVST复发，鉴于患者自觉症状逐渐加重且血小板逐渐减低，最终以流产结局。若此患者在抗凝的基础上加用抗血小板治疗，结果不可知。

6.距下次妊娠时间：一项包括女性及77位男性患者CVST[14]回顾性分析中发现：CVST的复发率为11.7%，且绝大多数的复发都发生在前12个月内，少数可发生在24个月内。但可能此项研究是试用于非妊娠人群的，本研究中例2妊娠期间CVST反复复发，例1和例3脑外深静脉血栓形成距患CVST的时间均超出了2年，而且在罹患CVST经积极治疗后，均严格按照指南继续抗凝1.5～2年，依然再次复发，可能跟妊娠本身就是深静脉血栓的高危独立因素密切相关。故既往CVST病史患者相隔多久方可下次妊娠才是安全是未知的，仍需更多多中心、大样本前瞻性研究才可以提供更可靠的数据。

妊娠及产褥期CVST发病罕见，故既往CVST史的女性下次妊娠的病例不多见，本研究通过对5例患者的既往发病原因、救治经过以及此次妊娠过程及结局进行分析，以便于临床上针对个人制定个体的治疗方案，以期更好的妊娠结局。