达英-35联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症的疗效性Meta分析

孙文华 于馨博 滕秀香

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的与代谢相关的妇科内分泌疾病。目前认为，PCOS发病机制涉及下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、肾上腺内分泌功能异常[1]。PCOS主要临床表现为不排卵或稀发排卵、月经紊乱、不孕，伴肥胖、多毛、黑棘皮症、痤疮等高雄激素症状；相关检查可见雄激素水平升高，B超下卵巢呈现多囊样改变，糖脂代谢异常等，约25%～35%[1]不孕症因排卵障碍引起。PCOS在育龄期女性中发生率达6%～10%[2]，其中因PCOS发病致排卵障碍性不孕者约占30%～60%[3]。故PCOS不孕症已成为育龄期有生育要求的PCOS患者面临的困境。现有的大量临床研究表明，达英-35联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症疗效确切。本文通过Meta分析方法，期待对达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕之症疗效提供循证医学依据。

资料与方法

1.纳入与排除标准：(1)纳入标准：需同时符合以下条件：①涉及达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症的临床随机对照试验。②对照组为仅使用克罗米芬促排卵治疗；试验组在对照组基础上使用达英-35治疗而无其它联合用药试验。(2)排除标准：符合以下一条即可排除：①临床个案报道；②重复发表的研究；③数据缺失、数据错漏以致所需数据不全的研究；④系统评价；⑤Meta分析；⑥荟萃分析；⑦药理研究类文献；⑧综述及会议报道。

2.研究对象：符合2003年荷兰鹿特丹(Rotterdam)欧洲人类生殖与胚胎学学会(European society of human reproduction and embryology,ESHRE)和美国生殖医学学会(American society for reproductive medicine,ASRM)提出的PCOS诊断标准(即ESHRE/ASRM诊断标准)[4]患者。

3.干预措施：对照组予克罗米芬促排卵治疗，试验组在对照组基础上予达英-35治疗。

4.结局指标：比较单独使用克罗米芬及达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症的治疗效果。指标包括：妊娠率、排卵率、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、游离睾酮(T)。

5.检索策略：检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方学术期刊全文数据库(WF)、维普期刊全文数据库(VIP)、PubMed 数据库中相关文献。检索时间跨度为各数据库建库至2020年4月。在中文数据库中，以“达英-35”and“克罗米芬”and“多囊卵巢”and“不孕”作为“主题词”or“关键词”进行检索；以“Infertility[Mesh]” and “Polycystic Ovary Syndrome[Mesh]” and “Clomiphene[Mesh]” and “Ethinyl estradiol cyproterone[Mesh]”为主题词在英文数据库中检索。

6.资料提取及文献评价：依据纳入及排除标准，两名研究者各自独立检索文献，收集后导入NoteExpress；筛选摘要，筛选后阅读原文进行第二次筛选；确定符合条件的研究文献，最后将所需的数据记录至EXCEL表。采用Cochrance 5.3.0推荐的偏倚风险评估工具评价纳入文献质量。如果出现分歧，将由第三方介入，共同协商后决定纳入与否或评价等级。然后，提取筛选所得文献资料，包括：第一作者姓名、发表时间、入组人数、年龄、治疗方案、治疗周期、观察指标等方面数据。

结果

1.文献检索结果：共获得文献169篇，删除重复文献后剩余109篇，阅读题目和摘要后剩余25篇，经阅读全文筛选后最终纳入临床随机对照试验11篇[5-15]。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.纳入文献的基本情况：共纳入患者992例。其中，使用达英-35联合克罗米芬治疗的患者498例，仅使用克罗米芬治疗的患者494例。其中，1篇文献治疗最多5个月经周期，其余治疗均为3个月经周期。见图2。

图2 纳入研究的基本特征

3.纳入文献质量评价：纳入11篇研究的质量均偏低。2个研究根据治疗方式进行分组(高风险)[6,8]，1个研究采取平均分[7]，2个研究未提及分组方式[13,15]，其余6个研究均为随机分组[5，9-12，14]。3个研究分配隐藏均为高风险[6，8，14]，除蔡秀丽[9]的研究明确采用随机数字表法，其余仅提及“随机”而未说明随机方法[5，10-12]，为未知风险。11篇研究评估疗效的指标均为客观指标，判读结局不会受盲法缺失而影响，则实施偏倚和测量偏倚均为低风险；所有研究结局无缺失数据，随访偏倚均为低风险；所有研究均未获得研究方案，报告偏倚均为未知风险。见图3。

图3 质量评价图

4.Meta分析结果

(1)妊娠率疗效：全部11篇研究[5-15]对达英-35联合克罗米芬组及单用克罗米芬组中妊娠率进行了比较。纳入992例，其中达英-35联合克罗米芬组498例，单用克罗米芬组 494例。各研究组间无明显统计学异质性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组间差异存在统计学意义[OR=3.49，95%CI(2.62，4.62)，P<0.00001]，说明在改善PCOS不孕症患者妊娠率方面，达英-35联合克罗米芬的效果优于单用克罗米芬。见图4A。

(2)排卵率疗效：共10篇研究[5-13，15]对达英-35联合克罗米芬组及单用克罗米芬组排卵率进行了比较。共观察997个排卵周期，其中达英-35联合克罗米芬组观察排卵周期501个，单用克罗米芬组观察排卵周期496个。各研究组间无明显统计学异质性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组间差异存在统计学意义[OR=2.58，95%CI(1.91，3.47)，P<0.00001]，说明在改善 PCOS 不孕症患者排卵率方面，达英-35联合克罗米芬的效果优于单用克罗米芬。见图4B。

(3)游离睾酮(T)疗效：全部11篇研究[5-15]对达英-35联合克罗米芬组及单用克罗米芬组中T水平疗效进行了比较。纳入992例，其中达英-35联合克罗米芬组498例，单用克罗米芬组 494例。各研究组间有统计学异质性(P<0.00001，I2=88%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组间差异存在统计学意义[SMD=-1.32，95%CI(-1.72，-0.91)，P<0.00001]，说明对于降低PCOS不孕症患者T水平疗效方面，达英-35联合克罗米芬的效果优于单用克罗米芬。见图4C。

(4)黄体生成素(LH)疗效：全部11篇研究[5-15]对达英-35联合克罗米芬组及单用克罗米芬组中LH水平疗效进行了比较。纳入992例，其中达英-35联合克罗米芬组498例，单用克罗米芬组 494例。各研究组间有统计学异质性(P<0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组间差异存在统计学意义[MD=-3.44，95%CI(-5.03，-1.86)，P<0.0001]，说明对于降低PCOS不孕症患者LH水平疗效方面，达英-35联合克罗米芬的效果优于单用克罗米芬。见图4D。

(5)卵泡刺激素(FSH)的疗效：共10篇研究[5-13，15]对达英-35联合克罗米芬组及单用克罗米芬组中FSH水平疗效进行了比较。纳入875例，其中达英-35联合克罗米芬组438例，单用克罗米芬组 437例。各研究组间有统计学异质性(P<0.00001，I2=99%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组间差异存在统计学意义[MD=-0.90，95%CI(-3.08，1.27)，P=0.42>0.05]，说明在改善PCOS不孕患者FSH水平的影响上，达英-35联合克罗米芬与单用克罗米芬的效果无统计学差异。见图4E。

图4 各指标Meta分析结果

5.发表性偏倚：绘制妊娠率、排卵率、T、LH、FSH漏斗图(横坐标为OR值/SMD/MD，纵坐标为SE(logOR)/SE(SMD)/SE(MD))进行偏倚性分析。各漏斗图均呈现趋势不对称，提示可能存在发表偏倚。考虑不除外阴性结果未能发表，部分纳入文献质量低、样本量小等因素的影响。见图5。

图5 各指标漏斗图

讨论

PCOS病因复杂，与饮食习惯、生活方式、家族遗传等多种因素有关。PCOS不孕症的治疗方法多样，包括：(1)体重控制：奥利司他能有效抑制人体对脂肪的吸收，从而减轻体重[16]。(2)生活习惯干预：改善饮食结构，适当运动。(3)促排卵治疗：如来曲唑、克罗米芬或促性腺激素等。(4)手术治疗：腹腔镜下卵巢打孔术。(5)其他治疗：如使用达英-35、二甲双胍等降低雄激素水平，改善胰岛素抵抗[17]。克罗米芬作为促排卵一线治疗用药，其化学结构与乙烯雌酚相类似，具有拮抗体内雌激素的作用，可增加LH和FSH分泌，诱导出现LH峰，达到促排的治疗目的。达英-35作为一种合成孕激素，具有抗雄激素作用，可降低LH浓度，缓解PCOS患者机体代谢之紊乱状态[18]。其含有的炔雌醇可使卵巢体积缩小，影响宫颈黏液分泌过程，帮助精子穿行进入宫腔，提高受孕率[19]。因此，临床上使用达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症具有一定理论基础。

本研究通过对达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症相关疗效的分析，期待为临床提供循证医学依据。本研究共纳入文献11篇，包括临床研究11个，总计患者992例。结果提示，在提高PCOS不孕症患者妊娠率、排卵率，降低T、LH水平方面，达英-35联合克罗米芬治法的疗效优于单用克罗米芬。但联合用药与单独用药对于FSH水平的改善作用无统计学差异。与目前尚无证据表明FSH水平与PCOS疾病的发生存在直接关联这一研究结论相符。

虽然本研究通过文献分析发现达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症疗效确切，仍然存在以下不足：(1)纳入文献质量偏低，存在异质性。(2)纳入文献篇数不足，所选研究入组病例样本量不足(49～200例)。(3)部分文献仅标注为随机对照研究，对随机方法并无进一步说明。(4)大部分文献未提及不良反应发生，没有评价用药安全性。综上，达英-35联合克罗米芬治疗PCOS不孕症疗效肯定，期待后续会有更多相关的研究与探索。