妊娠期肺癌两例

王传海 纪艳荣 温晓星 张建

妊娠期肺癌少见，国内外文献报道较少，以病例报道为主。现报告我院近期收治的妊娠期肺癌2例，以提高对该病认识，早期诊断和治疗。

病例资料

病例1 患者34岁，孕5产3，孕32周，因“咳嗽、咳痰3月，发现肺占位性病变2天”入院。患者3月前无诱因反复出现咳嗽、咳白色黏痰，咯血1次，伴气短、背部不适，且逐渐加重。3天前(妊娠32周)在我院妇产科，充分评估终止妊娠的利弊后，在腰硬联合麻醉下行“子宫下段剖宫产术”，娩出一健康男婴。剖宫产后，转入我科前2天胸部CT示右肺上叶占位，为进一步明确诊断转入我科。既往有“妊娠期糖尿病”病史，母亲死于“宫颈癌”，否认吸烟史。查体：体温37.8℃，呼吸20次/分，心率126次/分，血压108/71 mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心脏、腹部未见异常，左下肢肿胀。

入院后完善相关检查，血常规：白细胞：16×109/L，中性粒细胞百分比87.7%，淋巴细胞百分比4.9%，嗜酸细胞百分比0.2%，血红蛋白109 g/L，血小板175×109/L。血沉29mm/H，C反应蛋白170.1 mg/L。总蛋白50.6g/L，白蛋白26.9 g/L。D二聚体19.88 mg/L。肺部肿瘤标志物：癌胚抗原、胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、鳞状细胞癌相关抗原正常，糖类抗原125 185.8 U/mL(<35)，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)5.64 ng/mL(<3.3)。头胸腹部CT强化：1).考虑右肺上叶肺癌并左侧颈部、纵隔、右肺门淋巴结转移，双肺及肝脏多发转移可能。2).心包及双侧胸腔积液。3).左肾结石。4).盆腔积液。5).左侧髂静脉扩张。6).右侧肩部皮下软组织影，左侧胸腹壁皮下水肿。7).颅脑CT未见明显异常。全身骨扫描：T3椎体、左侧第1前肋、左侧第10后肋、左侧骶髂关节可见放射性异常浓聚，考虑全身多发恶性肿瘤骨转移。

进一步行纤维支气管镜检查： 右上叶支气管管腔外压性狭窄，表面黏膜粗糙、充血，触之易出血，于该处给予活检、灌洗、刷检，送病原学、病理学检查，并于右肺中叶内侧段行TBLB。同时行左颈部淋巴结活检术。颈部淋巴结病理：淋巴结转移性腺癌，结合形态及免疫组化结果支持肺来源，免疫组化结果：CDX-2(-)；CK20(-)；CK7(3+);Ki-67(+，65%～70%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；Villin(3+)。右肺上叶纤支镜活检病理：腺癌。刷检片中查到肿瘤细胞；免疫组化结果：CK5/6(-)；CK7(3+)；EGFR(+)；Ki-67(+ 35%～40%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；P63(-)。非小细胞肺癌ALK(-)；(右肺中叶内侧段纤支镜活检)活检肺组织中查见极少量异型细胞。形态符合腺癌。免疫组化结果：NapsinA(+)；P40(-)；TTF-1(+)。临床诊断为肺腺癌(ⅣB期)。基因检测结果：EGFR 19 E746-A75del；21 L858R突变。给予吉非替尼治疗，4月后复查胸部CT肺部病灶较前缩小。现随访8月，患者无症状，继续口服吉非替尼靶向治疗中，剖宫娩出的男婴发育正常。

病例2 患者32岁，孕2产1，孕21周，因“咳嗽咳痰5月，憋气20天”入院。患者5月来反复出现阵发性咳嗽，痰为白色粘痰，20天前出现憋气，活动加重，伴有体重减轻，腹部超声示肝脏多发结节，考虑转移，为进一步诊治收住我科。既往体健，否认肿瘤家族史，否认吸烟史。查体：体温36.8℃，呼吸18次/分，心率110次/分，血压118/87mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率110次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部膨隆，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。

入院后完善相关检查。血常规：白细胞：11×109/L，中性粒细胞百分比80.4%，淋巴细胞百分比14.6%，嗜酸细胞百分比0.9%，血红蛋白146g/L，血小板292×109/L。血沉8mm/H，C反应蛋白24.6mg/L。总蛋白67.9g/L，白蛋白40.4g/L。肺部肿瘤标志物：癌胚抗原、胃泌素释放肽前体、鳞状细胞癌相关抗原正常，神经元特异性烯醇化酶41.68 ng/mL(<25)，糖类抗原125 47.38U/mL(<35)，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)11.46 ng/mL(<3.3)。

充分医患沟通征得患者及家属同意后，行胸腹部CT检查示右肺中下叶肺癌并纵隔多发淋巴结转移，双肺及肝脏多发转移，左肾上腺转移可能；胸2及腰2椎体低密度，转移不除外。拟行终止妊娠引产术，转至我院产科，麻醉科评估引产手术风险大，经我院多学科诊疗，为缓解疾病进展，在未获得病理组织类型及基因是否突变的情况下，试验性给予吉非替尼治疗，约10天后患者症状明显减轻。后患者行肝脏组织穿刺活检，查见异型腺体，考虑为肿瘤。临床诊断为肺腺癌(ⅣB期)。3周后复查胸部CT示右肺占位病变范围较前明显缩小，双肺多发转移，较前明显减少、缩小。考虑患者症状改善，于孕25周腰硬联合麻醉下行剖宫取胎术，娩出一死男婴。现患者随访5月，患者未诉不适，继续吉非替尼治疗中。

图1 例1妊娠期肺癌患者 1A：治疗前胸部CT平扫示右肺门旁肿块(4 cm×3 cm)，边缘分叶、毛刺，右肺上叶支气管狭窄、局部闭塞。1B：经支气管镜肺活检术(TBLB)病理示肺腺癌，HE×200。1C：吉非替尼治疗4月后复查胸部CT平扫示右肺上叶病灶较前变小，管腔较前部分通畅。 图2 例2妊娠期肺癌患者 2A：治疗前胸部CT平扫示右肺纵膈旁见软组织影(8 cm×3 cm)，中叶支气管闭塞，下叶基底段支气管狭窄，双肺弥漫性粟粒样结节。2B：吉非替尼治疗3周后复查胸部CT平扫示右肺纵膈旁病变较前缩小(4 cm×2 cm)，双肺多发结节较前减少、缩小。

讨 论

妊娠期恶性肿瘤少见，发生率约为0.02%～0.1%之间。但随着女性生育年龄延迟，年龄相关的妊娠期恶性肿瘤发生逐年增加，以乳腺癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤为主，约占妊娠期恶性肿瘤的70%～80%[1]。肺癌多发生于中老年人群，与烟草暴露关系密切，妊娠期发生肺癌少见。近年来随着女性吸烟人群的增加和年轻化、生育年龄的后移、空气污染的加重等因素重叠，妊娠期肺癌的发生率逐年增加。有研究发现妊娠期原癌基因激活，可能是其内在致病因子[2]。

妊娠期肺癌患者临床表现与非妊娠期相似，诊断面临诸多挑战。早期无症状或仅出现咳嗽、呼吸困难等非特异性表现，容易误诊为妊娠期正常反应或肺部感染。加之妊娠期女性担心辐射影响胎儿安全，不愿意行影像学检查，导致诊断延迟，多数患者确诊时属于晚期。如果有明显浅表淋巴结病变或MRI发现肺内病变，可以行浅表淋巴结活检、超声引导下针吸活检或纤维支气管镜检查明确诊断，但需注意评估局部或全身麻醉对胎儿的风险。本研究两例妊娠期肺癌患者，在充分评估风险下，在超声引导下行淋巴结穿刺和肝穿刺、纤维支气管镜下肺穿刺活检，最终明确诊断。

妊娠期肺癌治疗复杂，涉及到肿瘤类型、分期，母系获益，胎儿宫内风险，家庭情感，伦理等多方面问题。目前关于妊娠期肺癌治疗大多基于回顾性研究，缺乏标准治疗方案。

所有化疗药物均存在潜在致畸性，因此在妊娠期实施化疗应充分权衡母亲的获益和胎儿的风险。妊娠前3个月是胚胎分化和器官形成的敏感时期，实施化疗会增加流产和畸形的风险，因此孕早期避免化疗。但这种风险在孕中晚期会下降至和普通人群一致，因此妊娠中晚期应考虑在继续妊娠的情况下实施化疗。虽然妊娠三月后化疗风险较低，但也有文献报道，会增加围产期并发症如宫内生长受限、低体重儿、某些器官功能缺陷[3]。有报道妊娠32周后进行分娩，不影响胎儿预后，因此如果在妊娠32周后诊断为肺癌，可以考虑先终止妊娠，然后再实施治疗，但是相关研究仍较少，并不能作为标准治疗[4-5]。本研究中的第一例患者即是如此。一旦胎儿具备成熟条件，应尽快择期分娩。为降低骨髓抑制风险，分娩应推迟至化疗后2～3周。妊娠35周后应尽量避免化疗，因为有自发生产可能[5]。

截至目前，仅有6例在妊娠期使用酪氨酸酶抑制剂的病例报道[2,6-7]，均没有发生明显的胎儿异常。本研究第二例患者即在妊娠期应用吉非替尼，因患者担心影像检查及药物对胎儿的潜在致畸性，最终决定引产胎儿，但遗憾的是胎儿已死亡，是否是与使用酪氨酸酶抑制剂有关不得而知。因缺乏妊娠期肺癌靶向治疗的分子和遗传学特征研究数据，无法评价其安全性，暂不建议妊娠期使用酪氨酸酶抑制剂。但分娩后在获得组织学类型和基因有突变的情况下，应及时介入酪氨酸酶抑制剂，延长总生存期。

考虑到化疗、靶向治疗的潜在致畸性和延迟治疗导致疾病进展影响母亲预后，终止妊娠也应被考虑。但在大多数情况下，终止妊娠可能并不能改善妊娠结局[8]。因此在治疗方面，没有统一的推荐意见，需要及时启动多学科会诊，充分向妊娠期肺癌患者及其家庭提供所有可能的关于治疗方案、预后等各方面信息，并充分尊重患者最终的治疗选择权。

妊娠是否改变肺癌的生物学行为，现在仍不清楚。约50%的妊娠期肺癌患者选择产后化疗，但母亲总生存时间3～9月，约12%的女性于产后1月内死亡[9]，相比非妊娠期而言，妊娠期预后相对较差，可能与诊断、治疗延迟有关。

总之，妊娠期肺癌发生少见，临床诊断存在巨大挑战，治疗上没有标准的推荐方案，应详细向患者及其家属讲明各治疗方案的风险获益、预后等，尊重患者的最终选择。鉴于EGFR突变常发生在不吸烟、东方女性患者中，因此对于妊娠期肺癌患者，应尽量留取病理标本行EGFR基因突变检查，增加治疗的途径。