宁心痛方治疗冠心病不稳定型心绞痛疗效及对血清生物标志物的影响

陈 蕊，鲁 佳，蒋亚东，张 雁，顾 宁

(南京市中医院，江苏 南京 210000)

不稳定型心绞痛是急性冠脉综合征(ACS)的一种类型，是心血管系统严重、具有潜在危险的疾病，极易进展为急性心肌梗死。所以早期识别、及时治疗不稳定型心绞痛是减少心血管严重不良后果(死亡或心肌梗死或再梗死)的重要措施，而中西医结合治疗该病一直较大优势。宁心痛方是江苏省名中医顾宁教授根据多年临床经验所创制的、治疗气虚血瘀型冠心病的有效方剂[1]。本研究团队进一步评估了宁心痛方与西药联用治疗不稳定型心绞痛气虚血瘀证能否发挥协同增效作用，并从血脂、血清生物标志物角度探讨了其可能作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 不稳定型心绞痛西医诊断标准参照2000年《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》[2]、2007 年《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[3]以及第8版《内科学》[4]中的诊断标准。中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]相关标准拟定，主症:胸闷胸痛，气短、动则气喘，心悸，乏力；次症：面色晦暗，唇甲暗紫；舌质紫暗或有瘀点、瘀斑；脉沉弱或细涩。凡具备主症中任意3项和次症中任意2项可诊断为气虚血瘀证。

1.2排除标准 急性心肌梗死者；心功能Ⅲ级以上者；重度心律失常者；合并高血压(血压≥180/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)者；未控制的感染性疾病患者；恶性肿瘤者；脑卒中急性期者；肝肺肾功能不全、造血系统原发疾病、精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；对本药过敏者；参加其他临床药物试验者。

1.3一般资料 选择2019年2月—2020年6月在南京市中医院心内科住院或门诊治疗且符合纳入标准的不稳定型心绞痛患者110例，采用随机数字表法分为2组，每组55例。在治疗结束时共脱落4例，治疗组1例、对照组3例，均为违反试验服药原则。对照组2例发生不良反应(恶心和皮疹各1例)，停药后症状、体征均消失。最终可统计病例为106例，治疗组54例、对照组52例。其中治疗组男32 例，女22例；年龄(68.4±13.7)岁；病程(6.83±3.99)年；心绞痛程度Braunwald分级：Ⅰ级17例，Ⅱ级23 例，Ⅲ级14例；合并高血压44例， 糖尿病14 例， 高血脂症33 例。对照组男32 例，女20 例；年龄(67.2±15.4)岁；病程(6.06±4.11)年；Braunwald分级：Ⅰ级14 例，Ⅱ级25例，Ⅲ级13例；合并高血压46例，糖尿病15例，高血脂症37例。2组患者性别、年龄、合并疾病、Braunwald分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经南京市中医院伦理委员会审核通过(KY2019054)。

1.4治疗方法 对照组：口服单硝酸异山梨酯缓释片(商品名:欣康， 鲁南贝特制药有限公司， 国药准字H19991039)，40 mg/次，每日1次；阿托伐他汀钙片(商品名: 立普妥， 爱尔兰Pfizer Ireland Pharmaceuticals)，20 mg/次，每日1次；阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司， 国药准字J20080078),100 mg/次，每日1次 ；硫酸氯吡格雷[商品名: 波立维， 赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410]，75 mg/次，每日1次。合并高血压病、糖尿病者给予相应降压降糖药物。治疗组：在对照组治疗的基础上加用宁心痛方，组方：黄芪15 g、葛根10 g、川芎10 g、毛冬青10 g、细辛3 g，1剂/d,水煎早晚分服。2组均以8周为1个疗程。

1.5观察指标

1.5.1心绞痛症状疗效 参照《不稳定型心绞痛诊断和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[3]，根据治疗前后心绞痛症状情况(发作次数、每次发作持续时间、疼痛程度等)制定评定标准。显效：在同等劳累程度下无心绞痛症状或心绞痛发作次数降低>80%，硝酸甘油用量降低>80% ；有效：在同等劳累程度下，心绞痛发作次数降低50%～80%，或硝酸甘油用量降低50%～80%；无效：心绞痛发作次数减少<50%，或硝酸甘油用量减少<50%；加重：心绞痛发作次数、持续时间、程度及硝酸甘油用量均增加。

1.5.2心电图疗效 参照《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[6]拟定判定标准。显效: 心电图大致恢复到“正常”；有效:心电图ST-T段压低回升0.05 mV以上，但未恢复到正常；无效:心电图与治疗前无明显差异。

1.5.3中医证候疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]对主症和次症进行评分，根据评分情况制定疗效评定标准。主症计分:胸痛、胸闷气短、心悸不宁分别记0，2，4，6分，症状越重评分越高。次症计分：舌质淡暗、紫暗或有瘀斑, 舌下络脉青紫分别记0，1，2，3分，脉细弱、涩或结代分别记0，1，2，3分。症状积分降低率=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%。显效：症状总积分降低>70%；有效：症状总积分降低30%～70%；无效：症状总积分降低<30%；加重：症状总积分增加>10%。

1.5.4生活质量 采用西雅图心绞痛量表(SAQ)评分对患者生活质量进行评价[7]，包括躯体活动受限程度(PL)、心绞痛稳定状态(AS)、心绞痛发作情况(AF)、治疗满意程度(TS)、疾病认识程度(DP)。

1.5.5实验室指标 治疗前后检测血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。

2 结 果

2.12组治疗后心绞痛症状疗效比较 对照组总有效率为75.0%，治疗组总有效率为94.4%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组不稳定型心绞痛患者治疗8周后心绞痛症状疗效比较 例(%)

2.22组治疗后心电图疗效比较 对照组总有效率为40.4%，治疗组总有效率为55.6%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不稳定型心绞痛患者治疗8周后心电图疗效比较 例(%)

2.32组治疗后中医证候疗效比较 对照组总有效率为73.1%，治疗组总有效率为90.7%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组不稳定型心绞痛患者治疗8周后中医证候疗效比较 例(%)

2.42组治疗前后SAQ评分比较 治疗后2组PL、AS、AF、TS评分均明显升高(P均<0.05)，且治疗组各维度评分均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组不稳定型心绞痛患者治疗前后SAQ评分比较分)

2.52组治疗前后血脂水平比较 治疗后， 2组TC、LDL-C水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组LDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)；2组TG水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 2组不稳定型心绞痛患者治疗前后血脂水平比较

2.62组治疗前后血清生物标志物水平比较 治疗后，2组血清hs-CRP、Hcy、IL-6、MMP-9水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组hs-CRP、IL-6 、MMP-9水平均明显低于对照组(P均<0.05)，2组Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。 见表6。

表6 2组不稳定型心绞痛患者治疗前后血清生物标志物水平比较

3 讨 论

易损斑块破裂目前被认为是不稳定型心绞痛发生发展的最重要的病理基础，众多炎症因子参与其中。目前西医的治疗方法主要包括抗血小板聚集、调整稳斑、抗心肌缺血等。大部分患者需长期服药，但部分患者因药物抵抗等诸多因素疗效欠理想，且心悸、胸闷、失眠、活动受限等症状长期存在，影响生活质量。

顾宁教授通过长期临床观察，总结出气虚血瘀是动脉粥样硬化及冠心病心绞痛的基本病机，并根据中医气血理论、结合多年辨病辨证临床实践经验创制宁心痛方。顾宁教授认为本病的长期治疗切忌过用辛香走窜、通利开窍之品，易耗伤正气，只宜暂服，不可久用，故方中重用黄芪，以升发温运、补益心气，为君药，一则补宗气、二则调营卫；川芎味辛性温，为血中气药，既可入血分，也可入气分，活血通络兼可行气止痛，可治心脉痹阻之胸痹；葛根味甘辛、性凉，可鼓舞脾胃清阳之气上升，填充胸中大气，与川芎共为臣药；同时佐以清热解毒、活血通脉之毛冬青，以及辛温发散、祛风通窍之细辛。全方具有益气活血、化瘀通脉止痛之功效，对气虚血瘀型动脉粥样硬化及其导致的不稳定型心绞痛有显著的临床疗效[8]。既往实验研究证实宁心痛颗粒含药血清及黄芪有效成分黄芪多糖、川芎有效成分藁本内酯有抑制THP-1源性巨噬细胞炎症反应的作用[9-14]。本研究结果显示，治疗组心绞痛症状疗效、中医证候疗效均明显优于对照组，LDL-C水平明显低于对照组。提示宁心痛方联合西药可显著改善患者心绞痛症状，对患者血脂亦有改善作用，效果优于西药常规治疗。

SAQ量表由美国学者Spertus等设计，含19个条目五大项，评价方法简便易行，是目前评价冠心病心绞痛患者生活质量的公认量表，具有较好的信度、效度、反应度。SAQ得分越高，冠心病患者的生活质量与机体功能状态越好。本研究结果显示，治疗组治疗后PL、AS、AF、TS评分均明显高于对照组，说明宁心痛方联合西药治疗不仅提高了患者的机体功能，在心理、社会适应方面也起到了正面作用，这符合“双心治疗”的理念。

目前研究表明，炎症因子过度激活贯穿不稳定型心绞痛的发生发展的全过程，与动脉粥样硬化斑块的易损性密切相关。IL-6是炎症因子中的中枢性调节因子，可导致血管壁及心肌细胞受损，可以促进肝脏合成hs-CRP产生炎症放大级联效应[15]。hs-CRP能促进单核细胞-内皮细胞的黏附、LDL-C在巨噬细胞中的积聚、血小板的聚集、活性氧的产生，也可与血管内皮细胞、平滑肌细胞相互作用，激活补体系统，造成血管内皮损伤[16]。Hcy除了可促进氧自由基、泡沫细胞生成外，还可促进凝血因子活化，加速血小板黏附聚集，加快血栓形成[17]。MMP-9是基质金属蛋白酶中的代表成分之一，可降解粥样硬化斑块内的胶原、明胶，使粥样硬化斑块的纤维帽基质分解，削弱粥样斑块的稳定性[18]。IL-6、hs-CRP、Hcy、MMP-9均可反映冠状动脉病变严重程度，并在预测冠心病患病风险及临床诊断与分期中发挥重要作用。本研究显示，治疗组治疗后IL-6、hs-CRP、MMP-9水平均明显低于对照组，提示宁心痛方联合西药在抑制炎症因子过度激活、稳定斑块方面可能存在优势。

综上所述，以益气活血法组方择药的宁心痛方是治疗不稳定型心绞痛气虚血瘀证的有效方剂，其机制可能与抑制炎症因子过度激活、稳定易损斑块、调节脂质代谢等作用相关，具有进一步探究的广阔前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。