重组人血管内皮抑制素辅助化疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞增殖迁移的影响*

程典文 李 劲 吴幸谕 吴成焱

广东省阳江市人民医院肿瘤二科 529500

肺癌为我国临床发病率最高的恶性肿瘤，随着环境空气的恶化，肺癌发病率呈上升趋势，其中3/4为非小细胞肺癌，非小细胞肺癌发病隐匿、进展迅速，确诊时多已为晚期。晚期非小细胞肺癌临床一线治疗方案为含铂类药物联合化疗，但部分患者治疗效果不佳，且患者5年生存率较低，临床亟须探索新的治疗方案[1]。近年来，随着非小细胞肺癌肿瘤相关基因、因子及信号通路研究的深入，越来越多的分子靶向药物被应用于癌症的治疗，其中重组人血管内皮抑制素为新型抗血管生成靶向治疗药物，临床实践显示其在晚期胃癌中的应用效果良好[2]。目前重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌相关机制尚未完全明确。本研究探索重组人血管内皮抑制素辅助化疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞增殖迁移的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会同意后，纳入我院肿瘤科2019年2月—2020年4月收治的晚期非小细胞肺癌患者60例，采用随机数字表法分为化疗组和联合组，每组30例。化疗组：男19例，女11例；TNM分期[3-4]：Ⅲb期14例，Ⅳ期16例；吸烟者20例，未吸烟者10例；年龄34～67岁，平均年龄(51.18±5.16)岁；腺鳞癌4例，鳞癌17例，腺癌4例，大细胞癌5例。联合组：男21例，女9例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期14例；吸烟者22例，未吸烟者8例；年龄35～69岁，平均年龄(52.05±5.63)岁；腺鳞癌3例，鳞癌18例，腺癌5例，大细胞癌4例。两组性别、TNM分期、是否吸烟、年龄、病理类型等一般资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)NSCLC诊断符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》相关标准者；(2)TNM分期为晚期(Ⅲb～Ⅳ期)；(3)卡氏功能状态评分>65分者；(4)预计生存期3个月以上者；(5)临床资料完整，意识清醒，所有患者均知情同意并能配合者。排除标准：(1)过敏体质或对重组人血管内皮抑制素不耐受者；(2)转移性肺部疾病者；(3)合并造血系统疾病者等。

1.3 治疗方法 化疗组接受化疗治疗，第1天～第3天静脉滴注注射用顺铂(锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21020212，20mg/支)30mg/m2，第1天、第8天静脉滴注注射用硫酸长春地辛(国药准字H20056416，山西普德药业有限公司，5mg/支)治疗，3mg/m2。联合组在化疗组基础上应用重组人血管内皮抑制素(山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088，15mg/支)，7.5mg/m2，2次/d。21d为1个周期，两组共治疗6个周期。

1.4 观察指标 (1)治疗后，根据病灶体积变化判断临床治疗效果，分为完全缓解：病灶体积缩小75%以上，维持4周以上；部分缓解：为病灶体积缩小50%以上，维持4周以上；疾病稳定：为病灶体积缩小不足50%，或增大不超过25%；疾病进展为出现新病灶或病灶增大不超过25%[5]。总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%。(2)肿瘤细胞增殖：治疗前后，抽取患者空腹静脉血3ml，通过酶联免疫吸附试验检测血清胰岛素样生长因子(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)及迁移因子高迁移率族蛋白AT-hook2(HMGA2)水平。(3)肺功能：治疗前后，通过肺功能仪检测呼气流量峰值(PEF)、最大通气量(MVV)和第1秒用力呼气量(FEV1)。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，联合组总有效率高于化疗组(86.67% VS 63.33%，P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组肿瘤细胞增殖因子比较 治疗后，两组血清IGF-1、HMGA2、IGFBP-7水平均较治疗前降低，联合组低于化疗组(P<0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤细胞增殖因子比较

2.3 两组肺功能比较 治疗前后及组间比较，两组PEF、MVV、FEV1水平均无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组肺功能比较

3 讨论

晚期非小细胞肺癌由于肿瘤组织转移及浸润，患者一般难以完成根治性手术治疗，多进行化疗治疗，以延长患者生存时间。顺铂、长春地辛均为具有细胞毒性的化疗药物，可通过与脱氧核糖核酸链交叉连接、抑制细胞内微管蛋白的聚合发挥抗肿瘤效果，但单纯应用细胞毒性药物起效慢，且易发生耐药，临床正积极探索新的联合用药方案[6]。大量研究[7-8]显示，肿瘤血管生成与癌组织扩张息息相关，为癌症的治疗提供了新的思路，重组人血管内皮抑制素为血管抑制靶向药物，本研究采用重组人血管内皮抑制素对晚期非小细胞肺癌进行治疗，取得了一定成果。

晚期非小细胞肺癌患者肿瘤微环境缺氧，多种促血管生长因子表达上调，可诱导新生血管生成，为大量增殖的肿瘤细胞提供营养物质[9]。而重组人血管内皮抑制素可阻断这一过程，通过诱导凋亡基因表达、下调抗凋亡基因表达、阻止内皮细胞增殖，从而抑制肿瘤细胞的迁移和增殖。IGF-1为细胞增殖调控因子，IGFBP-7为其受体，可保护IGF-1，避免IGF-1发生降解，参与细胞增殖及肿瘤血管构建，HMGA2可促进肿瘤细胞增殖、扩散[10]。本研究中，治疗后，联合组血清IGF-1、HMGA2、IGFBP-7水平低于化疗组，提示重组人血管内皮抑制素辅助化疗可抑制晚期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞增殖迁移。重组人血管内皮抑制素可通过干扰血管内皮生长因子，发挥内源性血管生成抑制剂效果，不仅可直接抑制血管内皮细胞增生，还可阻断肿瘤细胞营养通道，促进顺铂、长春地辛进入肿瘤组织，增加化疗药物敏感性[11]。本研究中，联合组总有效率高于化疗组，提示重组人血管内皮抑制素辅助化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切，与既往研究[12]结果一致。此外，本研究中，治疗前后及组间比较，两组PEF、MVV、FEV1水平均无统计学差异，可能原因为晚期非小细胞肺癌患者肺组织损伤严重，药物治疗难以纠正患者肺功能损伤。

综上所述，重组人血管内皮抑制素辅助化疗可抑制晚期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞增殖迁移，提高治疗效果，值得推广应用。