青少年非自杀性自伤患者静息态功能磁共振研究☆

盛莹莹 雷洪俊 欧薇 彭娟

非自杀性自伤（non-suicidal self-injury, NSSI）是指个体不以结束生命为目的，刻意、重复损害自己身体组织的行为[1]。最常见于青少年早期[2]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是测量静息状态下脑部自发神经活动的技术，是脑功能研究的重要研究方法。既往关于NSSI的rs-fMRI研究大多集中在脑功能连接（functional connectivity，FC）差异。如关于13～21岁NSSI女性的研究发现杏仁核-额叶连接性低下是NSSI女性中普遍存在的缺陷，可能提示其调节负面情绪困难，以及依赖自我伤害作为缓解策略[3]。另有研究发现12～17岁NSSI青少年接受4个月心理治疗后，有50%的患者NSSI行为减少，并且杏仁核-前额叶的FC较治疗前增强[4]，再次证实杏仁核与前额叶的连接通路可能是NSSI发病的关键性结构。由于FC并不能度量脑自发活动的局部属性，具有一定的局限性。而低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析特定区域的振荡现象指数，可以反映该区域自发神经活动的强度[5]。因此本研究应用ALFF联合FC分析方法，探讨NSSI患者脑神经元自发活动及脑功能连接异常，全面客观地显示对NSSI有意义的脑功能特征。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用病例对照研究设计。收集2019年10月至2020年12月就诊于遵义医科大学附属心理门诊首发未治疗青少年NSSI患者。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition, DSM-5）中NSSI行为的定义，经2位副主任医师及以上职称精神科医师确诊；②年龄13～18岁，小学及以上文化程度，男女不限，右利手；③首次发病，从未进行过抗抑郁或抗精神病类药物、经颅磁刺激及电休克等治疗。排除标准：①既往有颅脑外伤、严重躯体疾病或其他精神疾病；②存在MRI检查禁忌证。共收集30例NSSI患者，因扫描过程中头动幅度过大，剔除7例，最终有效病例23例。

健康对照（healthy control，HC）组来自同期广告招募。纳入标准：①既往无任何伤害自己的行为，或达不到DSM-5非自杀性自伤的诊断标准；②年龄、文化程度、性别、利手与NSSI组相匹配；③既往无精神疾病且近4周内未服用安眠、镇静、麻醉等药物。排除标准：①既往有颅脑外伤、严重躯体疾病；②存在MRI检查禁忌证。共纳入18名对照。

本研究通过遵义医科大学附属医院医学伦理委员会审查（批件号：KLLY-2019-093）。所有被试者知晓研究的主要内容，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评估 采用自编问卷对研究对象一般情况进行收集，包括性别、年龄、受教育程度等资料。NSSI组受试者，由经过量表一致性培训的副主任或以上职称医师进行症状评估：询问患者及家属了解其成长的生活环境、个人经历、有无留守、与父母分离等情况；采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD24）评估患者抑郁症状严重程度；采用青少年非自杀性自伤行为评定问卷[6]评估患者自伤行为情况，该问卷包含行为问卷和功能问卷，功能问卷分为利己社交、自我负强化和情绪表达3个维度。

1.2.2 fMRI数据采集 MRI数据采集由遵义医科大学第二附属医院影像科完成。使用GE Signa HDxt 3.0 T磁共振成像系统，海绵固定头部，耳塞减少噪声，嘱受试者闭眼、平静呼吸、保持头部静止不动，尽量不伴有系统性的思维活动。3D-T1结构成像采用快速自旋回波序列（fast spin echo, FSE）采集，重复时间（time of repeat, TR）为 7800 ms，回波时间（time of echo, TE）为3 ms，翻转角（flip angle, FA）为15°，视野（field of view, FOV）为240 mm×240 mm，矩阵（matrix）为 512×512，层数为 146层，层厚为1 mm，间隔为1.5 mm，扫描时间为5 min 45 s。血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent,BOLD）成像采用平面回波序列成像（echo planar imaging, EPI）采集，TR为2000 ms，TE为30 ms，FA为90°，FOV为240 mm×240 mm，矩阵为64×64，激励次数（number of excitation，NEX）为1，层数为33层，层厚为4 mm，层间隔为0 mm，采集210个时间点，扫描时间为7 min。

1.2.3 图像预处理 使用MATLAB 2018b平台运行的DPARSF软件（http://rfmri.org/DPARSF）、SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）对所有受试者的原始图像进行预处理。将DICOM格式转化为NIFTI格式；为避免受试者在开始检查时对环境不适应的影响，移除前10个时间点图像；依次进行时间层校正、头动校正、空间标准化、空间平滑、去线性漂移以及去除协变量处理。

1.2.4 ALFF与FC提取 提取0.01～0.10 Hz频段下每个体素信号振幅的平均值，即ALFF值；用每个体素的ALFF值除以全脑信号振幅平均值，再经过Fisher-Z变换成频域功率谱，之后计算功率谱峰下面积平方根，即得到每个体素标准化的ALFF值。

以ALFF值组间有统计学差异的脑区为种子点作为感兴趣区，计算种子点内所有体素平均时间序列，并与全脑每个体素的时间序列做Pearson相关分析，计算出相关系数（r值），利用Fisher-Z转换将r值转化成接近于正态分布的Z值，最终得到种子点与全脑的FC分析结果，即FC值。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0分析一般资料，两组比较年龄采用独立样本t检验，性别及成长环境采用χ2检验，教育程度采用独立样本Mann-WhitneyU检验。运用DPABI软件，以年龄、性别以及头动参数作为协变量，对两组ALFF和FC数据进行双样本t检验，错误发现率（false discovery rate,FDR）方法进行多重校正，检验阈值设定为P＜0.05，采用Pearson相关分析NSSI组具有组间差异脑区的ALFF值与HAMD24评分及非自杀性自伤问卷各维度评分的相关关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 NSSI组与HC组性别（χ2=0.519，P=0.427）、年龄（t=0.718，P=0.478）、受教育程度（Z=1.076，P=0.499）、成长环境（χ2=0.388，P=0.455）比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 NSSI组和HC组人口学及临床资料

2.2 低频振幅结果 与HC组比较，NSSI组ALFF值升高的脑区包括左侧杏仁核（x=-27，y=3，z=-24，t=2.492，P＜0.05，FDR校正）、右侧杏仁核（x=27，y=3，z=-12，t=2.746，P＜0.05，FDR校正）、右侧背外侧额上回（x=15，y=21，z=45，t=4.051，P＜0.05，FDR 校正），差异有统计学意义。其他脑区ALFF值未发现组间差异有统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1 NSSI组与HC组ALFF值差异脑区图 NSSI组与HC组相比，ALFF值升高的脑区为双侧杏仁核及右侧背外侧额上回（红色区域），右侧色块为t值大小示意图。

2.3 功能连接结果 以双侧杏仁核分别作为种子点进行全脑功能连接分析。与对照组比较，NSSI组左侧杏仁核与右侧前扣带回（t=3.352，P＜0.05，FDR校正）、左侧前扣带回（t=2.843，P＜0.05，FDR校正）、右侧丘脑（t=3.026，P＜0.05，FDR校正）、左侧丘脑（t=2.352，P＜0.05，FDR校正）FC强度增高；与左侧眶部额上回（t=-2.181，P＜0.05，FDR校正）、左侧眶部额中回（t=-3.378，P＜0.05，FDR校正）FC强度减低，差异有统计学意义。左侧杏仁核与各脑区FC强度组间未见统计学差异（P＞0.05）。见表2与图2、3。

表2 以种子点进行全脑FC分析NSSI组与HC组有统计学差异的脑区

图2 NSSI组与HC组FC值差异脑区图 以左侧杏仁核为种子点，与HC组比较，NSSI组右侧前扣带回、左侧前扣带回、右侧丘脑、左侧丘脑FC强度增高（红色区域），右侧色块为t值大小示意图。

图3 NSSI组与HC组FC值差异脑区图 以左侧杏仁核为种子点，与HC组比较，NSSI组左侧眶部额上回、左侧眶部额中回FC强度减低（蓝色区域 ），右侧色块为t值大小示意图。

2.4 差异脑区与症状评估量表相关性 NSSI组左侧杏仁核ALFF值与HAMD24总分呈正相关（r=0.627,P=0.004），其它脑区的ALFF值与HAMD24及青少年非自杀性自伤行为评定问卷各维度评分均无统计学相关性（P＞0.05）。

3 讨论

青少年处于大脑发育的关键时期，易发生情绪失控和冲动行为，NSSI则是情绪失调的结果[7]。有研究发现调节情绪的脑区主要包含杏仁核、扣带回、丘脑、伏核、壳核、眶额皮质及前额叶皮质等[8]，本研究结果涉及的异常脑区与其结果有多个重合。杏仁核是情绪记忆的核心脑区，主要掌管情绪的产生、识别及调节[9]。OSUCH等[10]发现NSSI青少年在杏仁核处显示出更高的BOLD信号。QUEVEDO等[11]也发现NSSI患者杏仁核、海马回、海马旁回BOLD活化程度较高。以上研究证实杏仁核的激活可能与青少年产生自伤密切相关。背外侧额上回（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的激活可以产生冲动行为[12]。BERTSCH等[13]发现当有自伤行为的患者表现出发怒倾向时，其DLPFC的激活增强。而另外一项任务态fMRI研究表明，具有NSSI行为的女性在多源冲突任务（multi-source interference task, MSIT）期间表现出DLPFC激活减少[14]。DLPFC与NSSI行为的关系有待于进一步验证。

本研究发现NSSI组左侧杏仁核与右侧前扣带回、左侧前扣带回、右侧丘脑、左侧丘脑FC强度增高，与左侧眶部额上回及眶部额中回FC强度减低。前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）的FC与抑郁情绪有关[15]，尤其和杏仁核之间的高度连接性构成杏仁核-扣带回环路，参与调控情绪[16]。目前，多项研究认为ACC与抑郁症的发生、发展关系密切[17-18]。丘脑作为大脑中高级感觉中枢，是重要的感觉传导中继站。丘脑与ACC关系密切，主要参与情感和记忆的调节。抑郁症患者的丘脑和初级体感皮质之间的功能连接性增强，导致患者认知功能障碍、学习能力下降、愉悦感及满足感丧失[19]。郑俊杰等[20]发现丘脑-杏仁核的连接异常可能是导致情感缺陷的关键性脑区。本研究中NSSI青少年同样伴有情绪、认知等障碍，杏仁核和丘脑连接通路可能标志着NSSI神经影像学特征，有待于进一步探究。眶额皮质（orbitofrontal cortex, OFC）与杏仁核组成的环路是负性情绪加工的重要通路[21]。有研究认为杏仁核与OFC之间的功能连接强度减弱，导致负性情绪调节不佳[22]。TAKAHASHI等[23]研究发现嗅沟是OFC上前脑发育的潜在标志，嗅沟深浅与冲动的严重程度和情感的不稳定性呈负相关，而伴有自伤史的边缘性人格障碍患者往往右嗅沟明显较浅。由此可见，OFC可能是产生自伤行为的一个敏感脑区。

目前研究显示，抑郁症状越严重，情绪调节往往越困难，发生NSSI行为的风险越高[24]，说明NSSI行为、情绪及抑郁症状三者紧密相连。本研究通过HAMD24评估自伤青少年抑郁症状来判断其抑郁症状严重程度，结果显示NSSI组左侧杏仁核ALFF值与HAMD24评分呈正相关，提示杏仁核的神经元活动异常对NSSI或者抑郁症病情评估的重要性，可能是其发病的潜在影像学标志物。

总之，本研究选取首次发病的NSSI青少年入组，可避免药物及不同年龄段对rs-fMRI数据的影响，应用ALFF联合FC分析方法，得出NSSI青少年存在异常脑区及功能连接的异常。不足之处在于本研究样本数量过小，对研究结果造成一定影响，并且为横断面研究，未对病程、病情严重程度、合并抑郁情绪等关系进行考察。未来研究还需加大样本量，细化症状特点，动态观察大脑功能变化，以做到多维度探讨NSSI神经影像学机制。