抗接触蛋白相关蛋白-2抗体相关自身免疫性脑炎8例临床分析☆

张真源 蔡爽 邹月丽 陈雪 景慧兰 江佳佳 卜晖

自身免疫性脑炎是由自身免疫机制所介导的脑实质弥漫性或多发炎症病变。自抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎于2007年被发现以来[1]，一系列与脑炎相关的自身抗体被临床工作者所熟知，如抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1（Leucine-rich glioma inactivated gene 1，LGI1）、抗 γ-氨基丁酸受体（Gammaaminobutyric acid receptor，GABAR）等，各种抗体在发病机制和临床特征上所不同。其中抗接触蛋白相关蛋白-2（contactin-associated protein-2，CASPR2）抗体相关脑炎较为罕见，临床表现多样，本研究对8例抗CASPR2抗体相关脑炎患者的临床特点进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017年2月至2021年11月河北医科大学第二医院诊治的抗CASPR2抗体相关脑炎患者。纳入标准：①符合2016年Lancet Neurol发表的自身免疫性脑炎诊断标准[2]；②符合2017年发表的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中抗CASPR2抗体相关脑炎的诊断标准[3]。排除标准：排除心、肝、肾功能等异常引起的相关疾病。

1.2 方法 收集患者的详细临床资料，包括年龄、性别、临床表现、实验室检查、影像学检查等，以及相应治疗方案、治疗效果、随访情况。采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）在入院、出院、随访三个时间点对患者进行评估，并应用SPSS 25.0对患者不同时期mRS评分进行统计学分析，符合偏态分布的计量资料以M（QL，QU）表示，比较采用Wilcoxon符号秩检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入8例患者，男4例，女4例，年龄9～66岁，中位数年龄33岁；发病到就诊时间3～90 d，中位就诊时间11 d。6例患者合并其他系统疾病，3例患者有高血压，2例患者曾因外伤行脊柱手术治疗，1例患者幼时发热后遗留听力下降后遗症。患者入院时mRS评分3.50（2.25，4.00）分。

2.2 临床表现 4例以癫痫发作为首发症状，其中2例伴有精神行为异常(包括情绪暴躁、自残行为、精神恍惚等表现）；2例以肌肉酸痛、跳动为首发症状，1例以球麻痹为首发症状，1例以头痛为首发症状。合并睡眠障碍者4例。3例伴有突出的自主神经功能障碍，包括多汗、心律不齐、皮温异常。3例患者发病初期间断伴意识模糊，均进行了蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估，结果均符合认知障碍（表1）；患者7因疾病进展迅速、治疗效果差于住院期间出现昏迷，其余患者均神志清楚。

2.3 实验室检查 自身抗体检测均采用间接免疫荧光法，基于细胞底物的实验 （cell based assay，CBA）和基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）同时进行。血清抗CASPR2抗体阳性8例（表1），脑脊液中均为阴性。部分患者还合并有其他类型抗体阳性，包括抗LGI1抗体、抗NMDAR抗体、抗乙酰胆碱受体（antiacetylcholine receptor，AchR）抗体、抗Hu抗体、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）。4例患者补体C3降低。2例合并乙肝。3例患者伴有轻度低钠血症。

表1 8例抗CASPR2抗体相关脑炎患者临床资料、预后情况

患者7入院时伴感染指标异常，外周血白细胞18.49×109/L（参考值 4.00×109～9.00×109/L），中性粒细胞百分比为95.70%（参考值40%～75%），绝对值17.00×109/L（参考值 1.80×109～6.30×109/L），C 反应蛋白54.30 mg/L（参考值0.00～8.00 mg/L），抗乙型流感病毒抗体IGM阳性，余化验未见明显异常。其余患者的感染指标、肿瘤筛查及血液基础化验均未见明显异常。

2.4 影像学检查 患者均行颅脑MRI检查，3例具特异性改变（图1）。患者4胸部CT显示前纵膈絮状高密度影，考虑未退化胸腺组织；患者7可见纵膈内多发淋巴结，淋巴结大者于5个月时间短径由1.4 cm增至2.6 cm，但鉴于患者整体病情危重且家属拒绝进一步检查，未能明确病变类型；余患者未发现疑似肿瘤病变。

图1 3例异常颅脑MRI A、B，患者1右侧额叶局部皮层增厚，T2信号增高，但T2 FLAIR未见异常信号；C，患者2双侧海马饱满，但未见异常信号；D，患者3左侧海马稍肿胀，T2 FLAIR高信号，炎性病变不除外。

2.5 电生理检查 患者均进行了脑电图检查，5例出现脑电图异常，其中患者2可见多导棘慢复合波，其余多表现为中度异常，背景慢波活动为主。存在肌肉跳动的患者3、患者5进行了肌电图、神经传导速度检查，除部分肌束颤动处可见二联、三联及多联运动单位电位发放外，余检测值均在正常范围。

2.6 治疗及转归 在本组患者中，6例患者联合免疫球蛋白与激素冲击疗法（表1），其中5例患者明显好转，患者7症状改善不明显，后续进行了血浆置换及免疫抑制剂治疗，但结果仍不尽人意；另2例患者单用免疫球蛋白，症状明显改善。8例患者出院后，均口服糖皮质激素，患者7同时服用吗替麦考酚酯。4例伴癫痫发作的患者继续口服抗癫痫药物，2例患者因持续睡眠障碍予以睡眠辅助药物。除患者7外其他患者出院时mRS评分均较入院降低（图2）、临床症状较前不同程度减轻。出院时患者mRS评分2.00（1.00，2.75）分，出院时 mRS评分低于入院时mRS评分，有统计学差异（Z=-2.157，P=0.031）。

图2 8例患者疾病不同时期mRS评分 线条序列图显示本组多数患者mRS评分呈下降趋势，预后良好。

分别于3个月至5年时间对出院的8例患者进行随访（表1），患者2失访，患者7于出院后2月余因多脏器衰竭去世，其余6例患者mRS评分较出院时不变或降低（图2）。随访时患者mRS评分0.00（0.00，2.00）分，随访时 mRS评分低于出院时mRS评分，有统计学差异（Z=-2.070，P=0.038）。3例症状完全消失；患者4头痛症状仍间断出现，但较前减轻；患者5出院后仅出现一次肌肉跳动症状，持续约3 h自行好转，未出现其他症状；患者6诉随访前1月余出现双下肢不适、憋胀感，但不影响日常活动。3例患者复查了自身免疫性脑炎抗体谱，结果均为阴性。

3 讨论

CASPR2是一种细胞粘附蛋白，通过与接触蛋白-2（contactin-2）形成功能复合体促进电压门控钾通道聚集[4]，从而避免髓鞘处神经元重复放电，进而稳定细胞膜静息电位，CASPR2广泛分布于中枢和周围神经系统[5]。抗CASPR2抗体会阻断电压门控钾通道聚集，致使CASPR2所分布区域异常放电并产生神经功能损害。该类型脑炎临床表现多样，有学者[6-8]将其临床表现归纳总结为七大类别：边缘系统症状、周围神经系统高反应性、自主神经功能障碍、小脑性共济失调、失眠、神经性疼痛、体质量减轻。本研究中以边缘系统症状起病患者有5例，以周围神经系统高反应性为主征的有2例，伴突出自主神经功能障碍的患者有3例，伴睡眠障碍者4例，与既往研究[8]一致。

在一项纳入了51例患者的研究[9]中发现抗CASPR2抗体在血清中的检出率明显高于脑脊液。本组8例患者均在血清中检测出不同滴度的抗CASPR2抗体，而脑脊液中均为阴性。在健康人群中有30%ANA呈阳性[10]，在本研究中达到了50%。THIEBEN等[11]发现，电压门控钾离子通道（voltage gated potassium channels，VGKC）抗体阳性的边缘叶脑炎患者，部分伴TPOAb水平升高，本组中有2例患者存在TPOAb轻度升高，但甲状腺功能其他指标及甲状腺彩超均未见明显异常，不满足桥本脑病的诊断标准[2]，自身免疫性脑炎相关抗体与ANA、TPOAb共存的机制目前尚不明确，可能与患者自身免疫系统激活相关。

另外本组有4例患者出现补体C3降低。补体系统是自身免疫的重要组成部分，在部分感染性、自身免疫性等神经系统疾病中有着重要作用[12]，有因子可破坏血脑屏障的通透性，使补体成分进入中枢，与抗NMDAR等其他类型脑炎不同[13-14]，有研究曾发现1例抗CASPR2抗体相关脑炎患者海马存在补体沉积[10]，这可能是补体降低的原因。在其他类别自身免疫性脑炎中是否同样存在补体系统的异常，需要进一步的研究。

有研究表明约70%抗CASPR2抗体相关脑炎患者的颅脑MRI无特异异常，仅24%表现为颞叶内侧、海马区T2高信号[8]。患者1核磁显示右侧额叶局部皮层增厚，T2信号增高，考虑该处病变与患者出现精神行为异常相关；患者3可见左侧海马稍肿胀，T2FLAIR高信号，并进一步检查了磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS），N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）峰减低，乳酸（lactic acid，Lac）峰及脂质（lipid，lip）峰升高，胆碱（choline，Cho）/NAA值0.75～1.16，考虑为炎性病变；其余患者无特异性MRI表现。2例患者进行了肌电图检查，但与相关文献[15]报告的自发性肌束震颤放电、肌强直放电情况不同，可能受检查开始于治疗过程中的影响。另外通过文献学习发现抗CASPR2抗体相关脑炎同样可合并肿瘤[16]，虽本组患者肿瘤标志物筛查结果均未见明显异常，但通过胸部影像检查发现患者4前纵膈絮状高密度影、患者7纵膈多发淋巴结，并不能排除肿瘤的可能性，但两位患者均未行穿刺活检或手术治疗，后期仍需长期随访以明确是否合并胸腺瘤或其他肿瘤。

随着抗体检测技术的进步，逐渐出现了重叠抗体的报告[17]。本组2例患者合并抗LGI1抗体，查阅相关文献可发现存在二者共同阳性的现象，且较其他类型抗体重叠发生率更高[18]，可能存在二者共享的中间分子[19]，虽2例患者均为年轻女性，但抗CASPR2抗体与抗LGI1抗体双阳性并无性别差异[18]。二者均属于VGKC复合物相关蛋白，早期直接检测VGKC复合物自身抗体，在这两种抗体被发现后，才将二者分开研究[20]。与CASPR2不同，LGI1不是离子通道的结构成分，而是一种由神经元分泌的神经元分泌蛋白，主要分布与海马及颞叶，作用为促进突触前膜向突触后膜释放抑制信号[21]，而LGI1抗体阻断这一途径，引起神经元兴奋性增高。结合一项抗LGI1抗体与抗CASPR2抗体双阳性患者的研究[17]可知，与之最常共同出现的是Morvan综合征，根据现代诊断标准[15,22]可诊断患者3为Morvan综合征，中枢、外周神经系统及自主神经均有受累症状。

患者6、患者7、患者8同样出现抗体重叠，且患者年龄都较年长，结合既往报告[15]考虑抗体重叠的现象更多发生于中老年患者，患者均含有与阳性抗体相对应的特征性临床证据，临床表现为复合表现，但非抗CASPR2抗体的阳性抗体的特点更为突出，可能与不同抗体滴度相关联，也不能排除抗CASPR2抗体与其他类型抗体共同存在时表达受抑制的可能性，仍需进一步研究。

抗CASPR2抗体相关脑炎的治疗与其他类型自身免疫性脑炎相同[3-4]，指南所推荐的一线治疗包括单一或联合使用免疫球蛋白、糖皮质激素、血浆置换，一线免疫治疗不理想或复发时，可应用二线免疫治疗，包括硫唑嘌呤、吗替麦考吩酯、环磷酰胺等。本组患者多数对一线免疫治疗反应良好，7例患者经免疫球蛋白和（或）糖皮质激素治疗后mRS评分较前降低（图2），临床症状明显减轻。患者7入院时感染指标高于正常值，积极给予抗感染治疗，联合应用免疫球蛋白与糖皮质激素后病情仍持续加重，再予以血浆置换联合吗替麦考吩酯治疗后仍未见好转，总治疗周期长达5个月，出院时mRS评分仍为5分，出院2个月后因多脏器衰竭去世。本研究中仅患者7抗Hu抗体为阳性，结合相关文献学习，合并严重感染及副肿瘤抗体阳性的脑炎患者免疫治疗效果差、预后差[23]。

本研究为单中心研究，纳入病例数量过少，存在一定的片面性，需进一步扩大入组病例数使研究结果更具说服力。患者随访资料也应进一步完善，如精神、认知相关量表评分与抗CASPR2抗体滴度，进而了解患者更具体预后情况。

抗CASPR2抗体相关脑炎临床表现多样，考虑该类型脑炎时应及早送检抗体检测，如因患者经济条件受限优先行血清抗体检测。同时及时完善电生理、影像学检查，以免受治疗影响而掩盖异常结果。确诊后应及时优先给予一线免疫治疗，整体预后较好，且远期预后可能更优。部分患者可出现合并其他类型自身抗体阳性情况，若患者症状不能用本病充分解释，则仍需进行其他免疫性疾病以及肿瘤的筛查。