拉莫三嗪对双相障碍患者血脂、甲状腺功能和性激素的影响☆

王威 李胜 谢高明 任艳萍△ 杜静△ 徐劲节

双相障碍（bipolar disorder，BD）目前无法根治，主要依靠服药控制症状[1]。但部分心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药在控制病情的同时，也会导致血脂升高、甲状腺功能异常和性激素紊乱，严重降低了患者的生活质量[2-4]。拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药，癫痫患者使用该药发生血脂异常、甲状腺功能异常、月经紊乱和多囊卵巢综合征的比例较低[5-8]。近年来，拉莫三嗪越来越多地用于治疗BD抑郁发作[9-10]。研究报道拉莫三嗪可能是BD患者高尿酸血症的保护性因素[11]，然而其对BD患者血脂、甲状腺功能和性激素影响的报道较少。因此，本研究通过分析真实世界数据，探索拉莫三嗪对BD患者血脂、甲状腺功能和性激素水平的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2017年1-6月在首都医科大学附属北京安定医院住院的BD患者资料。入组标准：①年龄18～60岁，性别不限；②由2位副主任医师以上职称医生诊断，符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10thversion, ICD-10）BD诊断标准；③除拉莫三嗪外，使用的心境稳定剂限定为锂盐、丙戊酸盐；④联用的抗精神病药限定为喹硫平、阿立哌唑；⑤联用的抗抑郁药限定为艾司西酞普兰、舍曲林；⑥出院时疗效为“好转”或“痊愈”。排除标准：①目前或既往患有其他精神障碍；②伴有严重的躯体疾病；③妊娠期或哺乳期女性。根据患者是否使用拉莫三嗪分为使用组和未使用组。

本研究获首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会审批。为保证患者的隐私，将包含个人信息的敏感数据脱敏去除，接触本研究数据的人员均签署保密协议。

1.2 研究方法 本文为回顾性研究。利用电子病历系统收集患者的人口学资料、临床资料和出入院时的代谢及内分泌指标：①血脂，包括血清总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；②甲状腺功能，包括总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）；③性激素，包括催乳素（prolactin，PRL）、皮质醇（cortisol，COR）、睾酮（testosterone，TES）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，PGN）。以上述指标的变化值（出院值-入院值）作为分析指标。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 26.0进行统计分析。年龄、病程、住院时间、部分检测指标变化值呈非正态分布，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，性别、婚姻状态、BD临床相、心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药使用情况比较采用χ2检验，TT4变化值和COR变化值呈正态分布，两组间比较采用独立样本t检验。以组间有统计学差异的指标变化为因变量，拉莫三嗪为自变量，控制病程、BD临床相以及丙戊酸盐、阿立哌唑、艾司西酞普兰等混杂因素，进行二分类logistic回归，分析拉莫三嗪对各指标变化值的影响。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学特征和临床资料 本研究共纳入BD患者390例，其中使用组130例（33.3%），未使用组260例（66.7%）。两组患者在年龄、性别、婚姻状态、住院时间以及使用锂盐、喹硫平和舍曲林方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。使用组较未使用组病程更长（χ2=-2.695，P=0.007），抑郁发作比例更高（χ2=184.282，P＜0.001），使用丙戊酸盐的比例更低（χ2=25.669，P＜0.001），使用阿立哌唑（χ2=15.530，P＜0.001）和艾司西酞普兰的比例更高（χ2=23.263，P＜0.001）。见表1。

表1 两组患者人口学和临床资料

2.2 血脂、甲状腺功能和性激素变化值 出院时，使用组较未使用组 TG 变化值（Z=-4.187，P＜0.001）、HDL-C变化值（Z=-3.131，P=0.002）、TT3变化值（Z=-2.950，P=0.003）和TT4变化值（Z=-4.568，P＜0.001）更小。两组TC、LDL-C、PRL、COR、TES、E2和PGN变化值方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者血脂、甲状腺功能和性激素变化值

2.3 拉莫三嗪对血脂、甲状腺功能和性激素的影响 二分类logistic回归分析显示，在校正病程、BD临床相以及使用丙戊酸盐、阿立哌唑和艾司西酞普兰等混杂因素后，拉莫三嗪与HDL-C升高值正关联（OR=2.169，P=0.003），与 TT4升高值正关联（OR=4.273，P=0.001），与TG、TT3的变化值无统计学相关性（P＞0.05）。见表3。

表3 拉莫三嗪对TG、HDL-C、TT3和TT4变化值的影响分析

3 讨论

共病代谢及内分泌紊乱是BD治疗面临的重要挑战[12]。本研究探索了拉莫三嗪对BD患者血脂、甲状腺功能和性激素的影响，结果显示出院时，使用拉莫三嗪组较未使用组TG、HDL-C、TT3和TT4的变化值更小，拉莫三嗪与HDL-C升高正相关，与TT4升高正相关。

高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）能将外周血管壁中的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用[13]。本研究发现，使用拉莫三嗪者出院时HDL-C的变化值较未使用组小，这与既往研究结果一致。KEMP等[14]发现BD患者使用拉莫三嗪单药治疗52周后HDL-C无明显变化，使用碳酸锂或丙戊酸盐单药治疗相同时间后HDL-C降低。在癫痫患者中也发现，长期接受拉莫三嗪单药治疗者血脂水平较丙戊酸盐治疗者明显降低[8,15]。这些结果提示拉莫三嗪对血脂的影响较小，甚至可能具有降低血脂的作用。其作用机制尚不明确，一方面BOWDEN等[16]发现肥胖的BD患者服用拉莫三嗪52周后体重平均减轻4.2 kg，推测其可能通过调节体重影响血脂，另一方面研究也发现拉莫三嗪还可能通过抑制神经元异常放电，降低机体氧化应激反应来调节脂代谢[17-20]。

本研究显示使用拉莫三嗪组出院时TT4的降低幅度较未使用组小，提示拉莫三嗪可能具有逆转TT4降低的作用，这与既往研究报道并不一致。LAMBERT等[21]比较美国大型队列中9种BD常用药物致甲状腺功能减退的风险，发现虽然拉莫三嗪的致病风险较锂盐低，但4年内仍有7.06%的使用者会发生甲状腺功能减退。而一项纳入35项研究包括4135例癫痫患者的meta分析显示，拉莫三嗪对甲状腺激素无明显影响[22]。可见关于拉莫三嗪对甲状腺功能的影响，目前尚无定论。分析结果不一致的原因，可能与各研究间样本量差异、研究人群差异和观察时间长短不一有关。LAI等[23]发现未经药物治疗的BD-II型抑郁症患者的甲状腺激素紊乱与认知功能障碍相关，其游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、TT3和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平下降，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平升高，FT4的升高与数字符号替换测试（digit symbol substitution test，DSST）和语义言语流利度测试（semantic verbal fluency testing，SVF）的评分呈负相关。既往文献显示，甲状腺功能异常与治疗耐药和/或快速循环有关，三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）辅助治疗可以增强和加速锂盐的治疗反应，预防BD快速循环，并在治疗的最初几年预防复发[24-25]。然而，BD患者的甲状腺功能异常在临床中诊断不足，特别是在非锂盐治疗中。因此，无论接受何种药物治疗，建议所有BD患者定期评估甲状腺功能。

既往研究表明拉莫三嗪给药后癫痫患者的性激素水平无明显变化[6,26]，本研究结果与之一致，即联用拉莫三嗪对BD患者的性激素水平无明显影响。SIDHU等[6]还发现使用拉莫三嗪替代丙戊酸盐治疗可使女性癫痫患者的月经周期恢复正常并使其体重降低，BD患者中是否有相似作用仍待后续研究。

本研究也存在一定局限。一是本研究为回顾性研究，无法排除合并用药、生活方式等混杂因素的影响；二是本研究未收集拉莫三嗪的剂量、使用时间和血药浓度等数据，无法分析这些因素对结果的影响；三是本研究仅观察了住院期间拉莫三嗪的影响，未观察出院后的长期效应。因此，后续有必要进行前瞻性随访研究，观察拉莫三嗪对BD患者代谢和内分泌的长期影响。