人类免疫缺陷病毒感染者抗病毒治疗期间病毒载量与免疫学指标的关系

范伟光，孟娟，苏苗苗，王浩，石鹏辉，张珍

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染与慢性T细胞活化、慢性抗原提呈和免疫细胞稳态失调等多种机制引起的进行性CD4+T细胞丢失和免疫功能障碍有关，可导致获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它的疾病进展主要取决于对免疫系统的破坏程度和病毒数量[1]。HIV/AIDS在世界范围内的迅速传播和扩散已成为严重的社会问题[2-3]。高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的应用可以降低与HIV相关疾病的发生率和死亡率，是减少HIV传播和治疗AIDS的最有效方法[4]。2014 年替诺福韦（tenofovirdisoproxil，TDF）+拉米夫定（lamivudine，3TC）+依非韦伦（efavirenz，EFV）被推荐作为我国HIV/AIDS病人初始HAART 首选方案[5]。

HIV病毒载量（viral load，VL）检测可直接客观反映HIV/AIDS病人体内HIV-RNA病毒复制情况，是公认监测HIV/AIDS病人疾病进展和评价抗反转录病毒治疗效果的指标[6]。本研究通过建立前瞻性研究队列，探讨HIV感染者抗病毒治疗期间病毒载量与免疫学指标的关系，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白G（immune globulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immune globulin M，IgM）、免疫球蛋白A（immune globulin A，IgA）以提供更多的临床证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料建立前瞻性研究队列，选取2018年1月至2019年1月在保定市人民医院治疗的经蛋白质印迹法（Western blotting，WB）确认为HIV-1感染阳性并符合《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》[7]的感染者200例为研究对象。纳入标准：（1）病人在此之前均未接受过任何HARRT药物治疗；（2）年龄超过18周岁；（3）治疗符合临床治疗标准。排除标准：（1）其他病毒感染；（2）女性病人处于妊娠期或随访期间有受孕意愿；（3）其他自身免疫性疾病、肿瘤、药物等造成干扰的病人。向所有研究对象说明研究的目的和性质，病人及近亲属知情同意。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有病人均给予TDF（300毫克/次，每天1次）+3TC（300毫克/次，每天1次）+EFV（600毫克/次，每天1次），治疗18个月。

1.2.2 VL水平检测 分别采集病人用药前及用药后1、3、6、12和18月的外周血样本，6 h内分离血浆，以3 000 r/min离心10 min，−80℃保存。应用全自动病毒载量分析仪（COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan，美国）及配套试剂检测HIV病毒载量。

1.2.3 免疫学指标检测 检测VL同时，用流式细胞计数仪（美国FACSCalibur）及配套试剂盒检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+。应用免疫比浊方法检测免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平，试剂盒购于宁波瑞源生物科技有限公司。各测定指标的正常人参考范围为：IgG 6.80～14.45 g/L，IgM 0.40～2.14 g/L；IgA 0.70～4.06 g/L。

1.3 观察指标（1）病人一般资料；（2）治疗前后不同时间VL水平比较；（3）治疗前后不同时间免疫学指标比较；（4）VL水平与免疫学指标的相关性分析。

1.4 统计学方法使用SPSS24.0软件分析处理数据，计量资料以±s描述，重复测量资料比较采用重复测量资料方差分析，两两样本比较采用LSD-t检验，计数资料采用例（%）表示，数据比较采用χ2检验。VL水平与免疫学指标的相关性分析采用Pearson相关法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料200例病人中男159例（79.50%），女41例（20.50%）；年龄（37.51±7.39）岁，年龄范围为18～70岁，其中20～30岁阶段病人最多，所占比例为40.50%（81/200）；病程（7.24±2.78）年，范围为5～11年；感染途径：同性传播137例（68.50%）、异性传播58例（29.00%）、其他 5例（2.50%）；汉族 198例（99.00%）、其他2例（1%）；婚姻状况：已婚有配偶106例（53.00%）、未婚78例（39.00%）、离异或丧偶16例（8.00%）；文化程度：初中87例（43.50%）、高中或中专69例（34.50%）、大专及以上44例（22.00%）。

2.2 治疗前后不同时间VL水平计量资料比较治疗前VL水平为（4.89±1.63）log/mL，治疗后1、3、6、12和18月的VL水平分别为（3.34±1.01）、（2.57±1.26）、（2.15±0.72）、（1.54±0.24）、（1.03±0.42）log/mL，与治疗前比较，治疗后VL水平随着治疗时间延长而下降，差异有统计学意义（F=61.17，P<0.05）。

2.3 治疗前后不同时间免疫学指标计量资料比较与治疗前比较，治疗后CD4+及CD4+/CD8+随时间延长而升高，差异有统计学意义（P<0.05），IgG、IgA随时间延长而下降，差异有统计学意义（P<0.05），CD8+及IgM治疗前后不同时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 人类免疫缺陷病毒感染者200例治疗前后免疫学指标水平/±s

表1 人类免疫缺陷病毒感染者200例治疗前后免疫学指标水平/±s

注：①与治疗前比较，P<0.05。②与治疗后1个月比较，P<0.05。③与治疗后3个月比较，P<0.05。④与治疗后6个月比较，P<0.05。⑤与治疗后12个月比较，P<0.05。

IgA/（g/L）4.34±0.78 4.08±0.85①3.61±0.87①②3.32±0.56①②③2.97±0.45①②③④2.87±0.34①②③④⑤125.37<0.05治疗时间0 1个月3个月6个月12个月18个月F值P值例数200 200 200 200 200 200 CD4+/（个/微升）376.23±102.34 395.91±104.92①421.39±116.91①②479.37±113.21①②③520.84±147.39①②③④587.43±134.57①②③④⑤57.76<0.05 CD8+/（个/微升）1 364.87±269.32 1 196.24±229.18 1 257.27±231.48 1 289.38±283.38 1 428.34±212.39 1 490.59±232.08 29.25>0.05 CD4+/CD8+0.28±0.03 0.33±0.04①0.35±0.05①②0.43±0.06①②③0.54±0.06①②③④0.65±0.07①②③④⑤43.34<0.05 IgG/（g/L）21.94±5.49 19.95±4.19①16.91±4.28①②15.76±3.75①②③14.71±4.21①②③④12.33±2.45①②③④⑤97.68<0.05 IgM/（g/L）1.48±0.27 1.43±0.29 1.42±0.14 1.38±0.15 1.35±0.25 1.44±0.21 16.58>0.05

2.4 VL水平与免疫学指标的相关性分析分析经Pearson相关性分析，VL与CD4+、CD4+/CD8+呈负相关（r=−0.869，P<0.001；r=−0.794，P<0.001），VL载量与免疫学指标CD8+无明显相关性（r=0.010，P>0.05）。VL与IgG、IgA水平均呈正相关（r=0.892，P<0.001；r=0.901，P<0.001）。VL与IgM水平无明显相关性（r=0.03，P>0.05）。

3 讨论

HIV感染机体后快速复制并攻击机体的免疫系统，可能会导致机会感染或肿瘤等最终导致病人死亡[8]。AIDS目前还无法治愈，HAART是目前国际上主要的控制HIV的疗法。HAART能较好地控制HIV在人体内的复制，降低HIV/AIDS病人体内VL并维持在较低的水平，提高艾滋病病人的免疫功能[9]。这一治疗方式能够有效减少单一用药产生的抗药性，抑制病毒的复制，对被破坏的机体免疫功能具有恢复的作用，能够有效延缓病人的病程，改善预后，延长病人生命[10]。

本研究的200例HIV感染者治疗后，VL水平随着治疗时间延长而下降，说明抗病毒治疗效果明显。茅乃玲等[11]发现，通过有效的抗病毒治疗以后，随着治疗时间的延长，VL显著下降。有研究发现[12]，TDF+3TC+EFV作为成人初始HAART方案能在短期内明显降低病人HIV的VL并升高CD4+。同样有研究证明[13]，免费抗病毒治疗的5年累积生存率为95.8%。以上结果提示，有效抗病毒治疗效果显著。

AIDS病人是由于HIV病毒感染后浸入人体免疫系统，而作为细胞免疫的主要因素T淋巴细胞成为主要被攻击对象[14]。T淋巴细胞是人体免疫系统中最重要的一组淋巴细胞群，主要有CD4+和CD8+[15]。本研究结果提示在抗病毒治疗过程中，病人经过HAART后，CD4+及CD4+/CD8+比值随时间延长而升高，提示抗病毒治疗对免疫功能的改善起到了积极作用。与陈昭云等[16]的研究结果一致。本研究结果中，病人IgG、IgA水平在治疗前均高于正常范围，说明在AIDS病人中存在着体液免疫增强反应，故导致血浆中免疫球蛋白含量增高。本研究中，HIV感染者治疗前后血清IgM水平变化不明显，可能因为IgM为机体体液第一次发生免疫应答后早期生成的免疫球蛋白，半衰期较短，并且存在的时间比较短而不容易被检测到所致[17]。与陈燕萍等[18]研究结果一致。

本研究中Pearson相关性分析结果显示，VL与免疫学指标 CD4+、CD4+/CD8+呈负相关，与 IgG、IgA水平呈正相关。有研究表明[19]，基线CD4值与VL抑制有着密切的关联。邓林等[20]发现，CD4+淋巴细胞数及CD4+/CD8+比值与VL结果呈负相关。黄慧谦等[21]发现，AIDS病人抗病毒治疗期间，IgG、IgA水平与VL正相关，与本研究结果一致。以上研究说明AIDS病人的VL水平与免疫学指标CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA水平密切相关。

综上所述，TDF+3TC+EFV能在短期内明显降低HIV感染者的VL，改善免疫指标，且VL载量与免疫学指标CD4+、CD4+/CD8+呈负相关，与IgG、IgA水平呈正相关。今后在HIV感染者抗病毒治疗过程中，可通过检测VL或免疫指标的综合研判，对抗毒度治疗效果及机体免疫功能做出评价，以指导临床治疗。