小细胞肺癌诊断的研究进展

乔 梁，郭海周

(1.河南中医药大学第五临床医学院，河南 郑州450046；2.郑州大学第一附属医院胸外科，河南 郑州 450052)

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一种神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，侵袭力强，恶性程度高，易发生早期转移［1-2］。吸烟是SCLC最主要的危险因素［3］。SCLC患者的预后普遍较差，中位生存时间通常在1 a左右［4］。目前研究［5］表明，及时诊断并治疗可以有效改善SCLC患者的生存，提示SCLC的早期诊断并治疗是改善其预后的关键。因此，SCLC早期诊断方法的研究具有重要的临床意义，本文就SCLC早期诊断方法的研究进展综述如下。

1 影像学检查

计算机断层扫描(computed tomography，CT)是目前临床筛查及诊断肺癌的主要手段。其中低剂量计算机断层扫描(Low-dose computed tomography,LDCT)是一种有效的肺癌筛查方法，且LDCT的早期肺癌检测性能优于胸部X线检查。一项随机对照研究提示通过LDCT的早期筛查及2 a随访使早期肺癌检出率比常规筛查而未行LDCT筛查者提高74.1%［6］。Lee等［7］发现周围型肿块主要表现为分叶状、微叶状、边缘不规则和毛刺状等，而中央型病灶多表现为肺门肿块伴同侧纵隔扩展(40.8%)和肺门肿块伴双侧纵隔扩展(38.8%)；且84.5%的患者有支气管狭窄或阻塞，67.0%的患者有血管侵犯，38.7%的患者有胸腔积液或胸膜结节，此外32.4%的患者发生胸膜外远处转移，包括肝、脑及肾上腺等远隔转移病灶。

正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)是一种具有功能显像及形态成像的影像技术，PET-CT对局限期SCLC和广泛期SCLC患者的分期和预后均具有一定的价值，且参数所有病灶糖酵解总量之和是广泛期患者中位无进展生存时间和中位总生存时间的独立影响因素［8-9］。体素内不相干运动(incoherent movement within a voxel,IVIM)扩散加权成像是一种可以反映肿瘤内部的功能信息的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术，SCLC的表观扩散系数值及扩散系数值均低于非小细胞肺癌，两者均可用于SCLC与非小细胞肺癌的术前鉴别诊断［10］。

2 支气管镜检查

目前，病理活检依然诊断SCLC的金标准。因此，如何高效取到合格的病理组织是早期诊断SCLC的关键，临床上获取病理组织的方法主要为支气管镜下、纵膈镜下、胸腔镜下和经皮的活检，其中支气管镜下活检近些年发展迅速。

2.1 普通白光电子支气管镜普通白光电子支气管镜检查(white light electronic bronchoscopy,WLB)可以有效识别病灶组织，配合钳检、支气管针吸、支气管刷检等合适的取材方法取活检。WLB检查时，SCLC组织形态多样，多以结节状、菜花样和不规则状增生性病变为主［11］。内镜智能分光比色技术(endoscope intelligent spectrophotometric technology，FICE)是一种可以用于观察黏膜表面的毛细血管形态及腺管开口的新兴技术，黄洁丽等［12］发现利用WLB配合FICE在特定的波长组合下对观察中心型肺癌病变组织的黏膜浅表毛细血管形态效果较为理想，这有助于对中央型SCLC的早期识别。WLB是一种检测浸润前和浸润性SCLC病变的有效且具有成本效益的方法,但由于WLB是白光支气管镜检查，具有正常外观的早期病变可能得出假阴性的结果，且WLB无法检测到肺远端区域的病变。

2.2 自发性荧光支气管镜自发性荧光支气管镜(auto-fluorescence bronchoscope，AFB)是近年来依靠电脑图像分析技术和细胞自发性荧光而发展起来的新型支气管镜技术。由于正常组织和肿瘤组织生物学基础的不同，在荧光照射下，正常组织显示为绿色；而肿瘤组织颜色较深，显示为棕色或红棕色［13］。根据这种特性，可使AFB对支气管内膜癌、微小浸润癌和浸润性癌的诊断优于WLB［14］。王玉波等［15］利用AFB诊断中央型SCLC,其阳性率为95.2%，提示AFB对中央型SCLC有较高的诊断价值。AFB可以通过对视频白光和AFB进行双重实时成像，对早期病变进行更精确，更灵敏的检测，但由于AFB无法区分早期癌前病变和支气管树的炎症变化，故在检测SCLC方面也存在一定局限性。

2.3 支气管内超声支气管内超声(endobronchial ultrasound，EBUS)技术是利用超声支气管镜或超声探头通过支气管镜进入气管、支气管内，通过实时超声扫描，获得气管、支气管管壁各层次及周围相邻脏器的超声图像，从而进行诊断［16］。支气管内超声引导下经支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-Transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)是一种微创的诊断技术，对纵隔、肺门等位于胸部中央型SCLC病变具有较高的诊断价值； Ozturk等［17］通过回顾性研究得出，EBUS-TBNA对SCLC的诊断率为98.5%,且EBUS-TBNA可以有效缩短从第一次计算机断层扫描到最终诊断的平均时间而达到早期诊断的效果。对于周围型SCLC病变，则可采用经导向鞘引导的支气管内超声检查(endobronchial ultrasound-guide sheath，EBUS-GS)进行经支气管肺活检(transbronchial lung biopsy，TBLB)和刷检,联合细胞学和组织学检查可以提高诊断率［18］。EBUS技术诊断敏感性高，相关并发症少，目前已成为临床常见的诊断方法。

2.4 VBN虚拟支气管镜导航 (virtual bronchoscopy navigation,VBN)是一种用CT或MRI的成像数据来构建虚拟支气管树和内窥镜视图，从而在手术过程中帮助操作者更快到达目标病灶组织的导航技术［19］。在实际临床应用中，VBN常与超细支气管镜或EBUS-GS联合用于对周围性肺结节的活检。而目前许多研究［20］表明，VBN并不能进一步提高EBUS-GS-TBLB诊断敏感性，但可以引导操作者更快更准确到达病灶所在支气管进而缩短手术时间。VBN并发症的发生率(1.0%)低，且对≤2 cm的病灶具有较好的诊断效果；但VBN也存在弊端，首先VBN不能实时成像，其次由于VBN的图像是由支气管镜检查前的成像数据生成的，如果成像数据源质量较差将会影响虚拟支气管树和内窥镜视图的质量［21］。

2.5 ENB电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscope,ENB)是一种相对较新的技术，其原理是利用图像引导定位系统将可操纵的支气管镜工具引导到支气管树内的目标病灶组织［22］。目前，ENB主要配合TBNA、经支气管钳活检和刷检等常用活检方法对外周病变进行诊断，其中TBNA较其他的活检方法有更好的诊断效果［23］。此外有研究［24］发现，ENB引导下TBNA对肺门纵隔淋巴结病变(mediastinal lymph node， MLN)的诊断率为72.8%，明显优于常规经支气管针吸活检对MLN的诊断效果。一项荟萃分析［25］表明ENB的总体诊断准确率为73.9%，且不良并发症发生率低，提示ENB对外周组织病变具有较优的诊断效果。但由于ENB手术费用高昂，目前大范围的临床普及较为困难。

3 血清肿瘤标志物检查

目前，SCLC常规的肿瘤标志物主要有胃泌素释放肽前体(gastrin releasing peptide precursor，pro-GRP)、神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白片段、糖类抗原125和癌胚抗原［26］。沈迪等发现利用受试者特征工作曲线法建立血清pro-GRP临界参考值，有助于诊断和鉴别诊断SCLC，还发现根据异常的pro-GRP血清水平可以帮助判断SCLC的疾病分期，且pro-GRP对局限期SCLC患者的诊断效能优于神经元特异性烯醇化酶［27］。促肾上腺皮质激素是一种对肝素具有高度亲和力的分泌性生长因子，且对肿瘤的生长、转移及肿瘤组织内血管的生成具有重要作用。Xu等［28］发现促肾上腺皮质激素对SCLC的曲线下面积明显优于其他肿瘤标志物，包括pro-GRP和神经元特异性烯醇化酶，提示血清促肾上腺皮质激素水平可作为SCLC诊断和预后的一种新的有效生物标志物。此外，人类附睾蛋白4在诊断SCLC中也显示出较高的敏感度和准确性［29］。为了提高诊断的敏感度，多个肿瘤标志物的联合检测已经成为目前研究的热点，Elif Tugce Korkmaz等发现利用细胞角蛋白片段、人类附睾蛋白4和pro-GRP等3种标志物的联合检测可以有效提升诊断SCLC的准确性［30］。因此，临床上应推行多种肿瘤标志物联合检测技术，为SCLC的早期临床诊断提供更有价值的线索。

4 液体活检

液体活检的标志物主要包括循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)、循环肿瘤脱氧核糖核酸(circulating tumor deoxyribo nucleic acid, ctDNA)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miRNA)和外泌体［31］。CTCs是指由于诊疗操作或自发从原发灶和转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，其阳性率与SCLC患者的分期及远处转移有明显的正相关性，说明CTCs对SCLC患者具有一定的预后价值［32］。此外，Du等［33］研究发现，SCLC患者外周血中的循环游离DNA (cell free DNA，cfDNA)的基因组变异可以作为评估治疗效果和预测预后的生物标志物。miRNA是非编码RNA，在恶性肿瘤的发生和发展中起重要作用，且已经在各种实体瘤中发现了miRNA在组织和血浆中的异常表达，Yu等［34］通过将SCLC患者的血浆miR-92a-2与健康对照组比较，发现SCLC患者的血浆miR-92a-2水平显著更高，这提示血浆中miR-92a-2水平的检测可能是诊断SCLC的一种潜在方法。液体活检可以通过抽血进行，操作简单，并且能有效掌握患者血液中肿瘤细胞及其基因代谢物的情况，为其后续的诊断和治疗后评价提供帮助。

5 小结

SCLC恶性程度高，易发生早期转移，只有通过早发现、早诊断、早治疗才能延长患者生存时间，改善患者的生活质量。目前，LDCT是早期筛查SCLC的主要手段，但要确诊SCLC仍需要做支气管镜下活检和体外穿刺取活检。对已确诊的患者，PET-CT可以为其TNM分期提供重要依据，液体活检则有助于掌握其血液中肿瘤细胞及其基因代谢物的情况。而血清肿瘤标志物对SCLC复诊时的辅助诊断也具有一定价值。