血清25羟维生素D水平与肺腺癌合并2型糖尿病相关性研究

任高飞，褚 丹，李亚萌，连梦青，焦鹏飞

(1.郑州大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 450052；2. 郑州大学第一附属医院呼吸内科，河南 郑州 450052)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，居恶性肿瘤相关死亡原因的首位［1］，其中肺腺癌在中国及全球的发病率呈上升趋势，目前肺腺癌已经占肺原发肿瘤的40%～55%［2］。近年来，中国成年人群2型糖尿病的患病率持高不下，最新的流行病学调查数据显示，成年人糖尿病患病率达到10.9%［3］，由于其居高不下的患病率，糖尿病和恶性肿瘤合并存在的情况已经引起专家学者的关注和重视［4］。研究［5］显示，维生素D参与胰源性胰岛素分泌，并在调控肿瘤细胞的增殖、分化以及凋亡过程等方面发挥重要作用。然而，目前对于维生素D在肺癌和糖尿病的发生、发展中的具体机制尚不明确。血清25羟维生素D [25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]是维生素D在人体血清中含量最多且最稳定的代谢产物，临床工作中通常采用测定血清25(OH)D水平来反映体内维生素D的营养状况［6］。因此，本研究通过检测肺腺癌合并2型糖尿患者血清25(OH)D水平，分析其与临床病理特征的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院2018年8月至2020年3月新确诊的肺腺癌合并2型糖尿病患者83例，纳入肺腺癌合并糖尿病组，男33例，女50例，年龄44～80(65.15±8.17)岁。选取我院同期收治单纯2型糖尿病患者65例纳入糖尿病组，男26例，女39例，年龄45～80(65.22±9.12)岁；同期健康对照者80例纳入对照组，男29例，女51例，年龄45～78(65.40±8.52)岁。3组研究对象在性别和年龄上比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

肺腺癌纳入标准：1)经影像学检查、细胞学或组织病理确诊为肺腺癌者；2)初次确诊未治疗者。糖尿病诊断标准：参照WHO(1999)标准：1)具有糖尿病症状，并有一下条件之一者：随机血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖水平≥11.1 mmol/L；2)无症状者，需要满足上述条件中的2条。

排除标准：1)合并严重肝、肾功能不全者；2)合并严重心、脑血管疾病者；3)合并精神性疾病者；4)合并免疫功能缺陷者；5)除肺腺癌外，合并其他恶性肿瘤者。

1.2 方法3组研究对象均取清晨空腹静脉血，应用电化学发光免疫分析法检测血清25(OH)D水平。依据目前有关维生素D的临床实践指南［7］，将血清25(OH)D<20 μg/L定为维生素D缺乏，血清25(OH)D≥30 μg/L定为维生素D充足，而20 μg/L≤血清25(OH)D<30 μg/L定为维生素D不足。

2 结果

2.1 3组研究对象血清25(OH)D水平比较肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组、对照组研究对象血清25(OH)D水平分别为(16.28±3.30)、(23.67±5.97)、(29.74±6.37) μg/L，比较差异有统计学意义(F=130.458，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组患者血清25(OH)D水平显著低于糖尿病组，2组血清25(OH)D水平均显著低于对照组(P均<0.05)。肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组、对照组血清25(OH)D缺乏率分别为90.36% (75/83)、41.54%(27/65)、3.75%(3/80)，差异有统计学意义(χ2=123.746，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组和糖尿病组血清25(OH)D缺乏率比较差异有统计学意义(χ2=51.337，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组血清25(OH)D缺乏率均显著高于对照组(χ2=148.454，P<0.001；χ2=40.768，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组、对照组血清25(OH)D充足者分别占0.00%(0/80)、21.54%(14/65)、48.75%(39/80)，比较差异有统计学意义(χ2=54.409，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组和糖尿病组血清25(OH)D充足率比较差异有统计学意义(χ2=24.719，P<0.001)。肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组血清25(OH)D充足率均显著低于对照组(χ2=64.901，P<0.001；χ2=15.919，P<0.001)。

2.2 肺腺癌合并糖尿病患者血清25(OH)D水平与临床病理特征的关系肺腺癌合并糖尿病患者中，血清25(OH)D水平与腺癌分化程度(F=23.921，P<0.001)、肿瘤大小(t=6.948，P<0.001)、淋巴结转移(t=3.823，P<0.001)、远端转移(t=4.701，P<0.001)及糖化血红蛋白水平(t=4.854，P<0.001)关系密切。见表1。

3 讨论

维生素D是人体经肠道吸收、皮肤合成的类固醇衍生物，经过肝、肾代谢后生成具有活性的1,25二羟维生素D3［1,25-(OH)2D3]，从而发挥生物学活性。近年来随着国内外学者对维生素D及其代谢产物研究的不断深入,发现维生素D除了维持体内钙环境相对稳定外,还与免疫调节、代谢综合征、某些恶性肿瘤、心血管疾病及糖尿病的发生有关［8］，这使维生素D缺乏这一传统的健康问题再次受到重视。

表1 肺腺癌合并糖尿病患者血清25(OH)D水平与临床病理特征的关系

注：1)为F值

1,25(OH)2D3作为维生素D的主要活性代谢产物，具有抑制恶性细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化成熟等作用［9］，其生物学效应主要是通过维生素D受体介导而实现的。一方面，1,25-(OH)2D3通过上调细胞周期素依赖性激酶抑制因子p16、p21和p27，而抑制Cyclin-细胞周期素依赖性激酶复合物的活性，从而使视网膜母细胞瘤蛋白发生去磷酸化，并且使转录因子E2F的活性降低，以此致使肿瘤细胞停滞于G0/G1期，阻止恶性细胞进入S期，以实现调节肿瘤细胞的增殖和分化［10］。另一方面，1,25(OH)2D3能够上调胰岛素样生长因子结合蛋白的表达，降低胰岛素样生长因子的活性，阻断其的有丝分裂,实现诱导肿瘤细胞凋亡的目的。维生素D缺乏不仅影响胰岛素功能，还与糖尿病及其并发症的发生有关［11-12］。

本研究中，肺腺癌合并糖尿病组、糖尿病组研究对象血清25(OH)D水平均明显低于对照组，但肺腺癌合并糖尿病组血清25(OH)D水平最低。在肺腺癌合并糖尿病的83例中，无一例维生素D水平是充足的，均存在不同程度的不足或缺乏。这一结果与既往多数研究一致，糖尿病和恶性肿瘤患者的血清25(OH)D低于健康人群。此外，在本研究中，肺腺癌同时合并糖尿病患者血清25(OH)D水平更低，低于单纯的糖尿病患者，推测肺腺癌使人体的血清25(OH)D水平进一步下降，而且肿瘤的恶性程度越高、组织分化越低以及出现淋巴结或远端转移时，血清25(OH)D水平越低。既往的一些研究也支持这一观点：杨雁鸿等［13］研究发现，随肺癌组织恶性程度的升高，维生素D受体在细胞质中的表达呈减少趋势，从而使降低体内血清25(OH)D水平；Shin等［14］的研究证实肺腺癌患者表皮生长因子受体突变与体内维生素D缺乏密切相关。此外，有研究［15］通过分析罹患恶性肿瘤的患者体内血清25(OH)D水平和生存状况的关系，发现具有高水平血清25(OH)D的患者其恶性肿瘤的死亡风险大大降低。尽管目前已有的体外与体内研究均提示充足的血清25(OH)D水平可以抑制肺癌的生长和转移，且与肺癌的预后及预防有关，但证据并不十分充足，且存在一些研究结论的分歧，关于血清25(OH)D与肺腺癌发生的相互关系仍需进一步的临床研究证实。

综上所述，血清25(OH)D水平的降低可能与糖尿病及肺腺癌的发生及肺腺癌的肿瘤大小、恶性程度、转移情况有关，因此改善血清25(OH)D水平可能有助于改善肺腺癌合并糖尿病患者的病情进展和预后。但由于本研究是横断面调查研究，且均为初诊病例，没有长期随访患者的临床转归，其相关因素的因果关系还有待于进一步的研究。