亚低温联合咪达唑仑治疗小儿重症病毒性脑炎的疗效研究

陈明菊，任营营

（兰陵县人民医院小儿神经内科，山东临沂 277700）

病毒性脑炎（viral encephalitis，VE）是常见中枢神经系统感染性疾病，通常由肠道病毒、虫媒病毒、单纯疱疹病毒等感染所致[1]。典型症状是意识障碍、颅内高压症、抽搐等，病情轻者能够自行缓解，病情严重者容易诱发神经系统后遗症，严重威胁患儿生命安全。对VE患儿进行常规对症治疗、抗感染治疗虽有助于改善神经功能症状，但后期易发生神经功能缺损障碍[2]。亚低温又称冬眠疗法，通过低温减少神经元凋亡、坏死，有助于降低脑代谢率，改善血脑屏障，减少氧自由基释放，减轻脑组织继发性损害。咪达唑仑兼具镇静、抗惊厥、抗肌肉松弛等作用，水溶性较强，能够迅速通过血脑脊液屏障，作用于中枢神经系统，达到抗惊厥效果，二者联用能够降低颅内压，保持血脑屏障完整性[3]。基于此，本研究就亚低温联合咪达唑仑对重症VE患儿的临床疗效展开进一步分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年9月至2020年9月兰陵县人民医院收治的66例重症VE患儿进行前瞻性分析，依据随机数字表法分为观察组和对照组，各33例。对照组男性患儿17例，女性患儿16例；年龄2～11岁，平均年龄（6.6±0.6）岁。观察组男性患儿20例，女性患儿13例；年龄2～13岁，平均年龄（6.9±0.4）岁。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），一般有可比性。本研究经兰陵县人民医院医学伦理委员会审准，患儿父母或法定监护人同意并签署知情同意书。纳入标准：符合《诸福棠实用儿科学》[4]中关于重症病毒性脑炎诊断标准并经临床确诊。排除标准：①对本研究所用药物过敏者；②创伤性中枢神经系统感染者。

1.2 治疗方法 对照组患儿采用常规治疗。入院确诊后采用利尿、退热、维持电解质平衡、抗病毒、脱水等措施。观察组患儿在对照组基础上采用亚低温联合咪达唑仑治疗。亚低温：选用亚低温治疗仪（珠海和佳医疗设备股份有限公司，型号：HGT-200II），将患儿体温控制在33～35 ℃，治疗5 d后复温；静滴咪达唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20067040，规格：2 mL∶2 mg），首次剂量0.15 mg/kg，之后维持剂量为1.0～6.0 mg/kg。两组患儿均治疗10 d，且随访6个月。

1.3 观察指标 ①临床有效率。显效：患儿体征、症状显著好转，同时肌力有所提升（≥2级）；有效：患儿体征、症状仅有部分好转，同时肌力有所提升（≥1级）；无效：患儿体征、症状均未见好转[5]。总有效率=［（显效+有效）例数/总例数］×100%。②神经元特异性烯醇化酶（NSE）、β内啡肽（β-EP）水平。于治疗前后取患儿3 mL空腹静脉血，离心5 min（转速3 000 r/min），取上清液，测定NSE（采用时间分辨免疫荧光法）、β-EP（采用酶联免疫吸附测定法）水平。③炎性因子水平。于治疗前后取患儿3 mL空腹静脉血，离心10 min（转速3 000 r/min），取上清液，以酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）。④不良反应发生情况。记录随访6个月内患儿心肌炎、继发性癫痫、肺部感染、应激性溃疡等不良反应发生情况，不良反应总发生率=不良反应总发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 应用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析。计数资料用[例（%）]表示，行χ2检验；计量资料用（±s）表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床有效率比较 对照组患儿临床有效率低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿临床有效率比较[例（%）]

2.2 两组患儿NSE、β-EP水平比较 治疗前，两组患儿NSE、β-EP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿NSE、β-EP低于治疗前，且对照组患儿NSE、β-EP水平高于观察组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿NSE、β-EP水平比较（±s）

表2 两组患儿NSE、β-EP水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。NSE：神经元特异性烯醇化酶；β-EP：β内啡肽。

组别 例数 NSE（μg/L） β-EP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 34.95±4.26 27.48±3.55* 43.50±4.71 38.88±3.15*观察组 33 34.58±4.31 24.22±4.74* 43.67±4.27 32.64±3.06*t值 0.351 3.162 -0.154 8.162 P值 0.727 0.002 0.878 0.000

2.3 两组患儿炎性因子水平比较 治疗前，两组患儿TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿TNF-α、IL-6低于治疗前，且对照组患儿TNF-α、IL-6水平高于观察组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿炎性因子水平比较（±s）

表3 两组患儿炎性因子水平比较（±s）

注：与治疗前比较，#P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-6：白细胞介素-6。

组别 例数 TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 33 56.36±4.74 45.94±3.90# 133.53±23.22 73.17±6.50#观察组 33 56.45±4.81 39.60±3.33# 134.63±24.59 67.93±6.77#t值 -0.077 7.102 -0.187 3.207 P值 0.939 0.000 0.852 0.002

2.4 两组患儿不良反应情况比较 两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患儿不良反应情况比较[例（%）]

3 讨论

小儿VE通常由疱疹病毒、腺病毒等引起[6]，且大多为亚急性、急性起病，重症患儿伴有惊厥持续状态、脑疝形成、意识障碍等，同时存在脑实质炎症、神经细胞坏死等脑部病理改变，病情凶险且预后不佳，严重威胁患儿生命安全。目前尚无治疗VE的特异性手段，临床通常以对症支持疗法为主，但疗效欠佳。有报道指出[7]，亚低温联合咪达唑仑能够一定程度增强重症VE患儿的治疗效果。首先，亚低温治疗属于物理疗法，通过将体温降低至预期水平。低温能够降低脑内葡萄糖、氧代谢率，促进细胞能量代谢的改善，减少神经元坏死与凋亡，减少氧自由基生成，进而保护脑部功能，减少继发性损害，当前被广泛应用于脑部炎症性损伤、急性创伤等疾病；咪达唑仑属于苯二氮卓类药物，既能抗惊厥、安眠，也能抗焦虑、镇静，给药后能够尽快转变为亲脂类物质起到上述疗效。本研究结果显示，观察组患儿的临床有效率更高，证实二者联合时能够发挥协同治疗效应。其次，NSE广泛存在于神经组织、神经内分泌组织，一旦神经元出现变性、水肿等改变，均会使NSE从血脑屏障、受损神经细胞膜进入血液，提升血液中NSE水平，而相关报道指出[8]，血清NSE水平能够反映VE患儿脑部损伤程度；β-EP属于内源性阿片样肽，产生于腺垂体，若机体遇到感染、缺氧等情况，腺垂体会大量释放β-EP，进而血清内β-EP水平升高，而通过结合脑干内阿片受体，可以减弱脑干部位神经细胞对于二氧化碳的敏感性，从而抑制呼吸，同时β-EP也能结合心血管调节中枢中神经核团阿片受体，抑制窦房结、心脏内迷走神经传导，降低血压和心率，减少脑组织血流，导致脑组织发生缺血性改变，加重脑组织损伤。本研究结果显示，对照组患儿NSE、β-EP高于观察组，与范晓丽[9]的报道一致，表明亚低温联合咪达唑仑亦能减轻脑神经损伤，其机制可能为亚低温能够维持血脑屏障完整性，降低血管通透性，可以减少脑水肿、乳酸积压、脑能量代谢，降低颅内压，加速神经功能恢复；同时咪达唑仑水溶性强，给药后能够转变为亲脂类物质，有助于尽快发挥抗惊厥效果，进而起到脑部组织保护作用。最后，病毒及病毒抗原刺激神经胶质细胞，均会造成TNF-α、IL-6大量聚集、生成，进一步破坏血脑屏障，诱导神经元凋亡，而亚低温能够抑制白三烯生成、细胞凋亡，从而减少炎性因子释放；咪达唑仑属于水溶性苯二氮卓类药物，能够在一定程度上减轻全身炎症反应，故本研究对照组患儿TNF-α、IL-6高于观察组。此外，两组患儿不良反应比较，差异无统计学意义，提示亚低温联合咪达唑仑治疗较为安全可靠。

综上所述，重症VE患儿接受亚低温联合咪达唑仑治疗能够减轻脑组织损伤，降低炎性因子水平，且安全性较高，值得临床推广应用。