甲磺酸阿帕替尼治疗标准治疗方案失败后卵巢上皮癌患者的疗效观察

顾海迪，杨 军

（南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科，江苏 苏州 215001）

卵巢上皮癌属于常见的女性生殖道肿瘤，早期无明显症状，而随着肿瘤增大，向腹腔播散，导致多数患者确诊时已发生转移，病死率较高。晚期卵巢上皮癌表现出消瘦、食欲缺乏及胃肠功能紊乱等症状，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，可采取以紫杉醇联合卡铂为基础的化疗方案，但难以持续缓解病情进展，而且卵巢癌细胞对化疗药物耐药严重，导致标准治疗方案失败，因此需采取其他治疗方案[1]。临床研究可知，卵巢上皮癌标准方案治疗失败与血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子受体 -2（VEGFR-2）密切相关[2]。因此需重视对标准治疗方案失败卵巢上皮癌患者抗VEGF的治疗。甲磺酸阿帕替尼是新一代小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，具有抗VEGF作用，在胃癌、乳腺癌及非小细胞肺癌中取得显著疗效，且相对安全[3]。但甲磺酸阿帕替尼是否对标准治疗方案失败卵巢上皮癌有效仍需深入研究。为此，本次研究旨在探讨甲磺酸阿帕替尼对标准治疗方案失败后卵巢上皮癌患者临床疗效和细胞免疫功能的影响，现详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择南京医科大学附属苏州医院于2017年3月至2019年3月期间收治的标准治疗方案失败后卵巢上皮癌患者31例作为研究对象，开展前瞻性研究。患者年龄28～70岁，平均（51.17±3.16）岁；恶性肿瘤分期[4]Ⅲ期13例，Ⅳ期18例。纳入标准：符合《2016 NCCN卵巢癌临床实践指南（第1版）》[5]中的诊断标准；经病理学或细胞学检查确诊者；既往接受标准治疗失败（铂类耐药复发且排除手术可能性）者；体力状况（ECOG）[6]评分0～1分；距近期化疗时间＜6个月；影像学检查至少有1个可测量病灶者；预计生存期≥ 3个月者等。排除标准：存在肿瘤相关出血者；对本次研究所使用的药物存在过敏现象者；合并血液、免疫、内分泌、神经或胃肠道等系统严重疾病者等。本研究经院内医学伦理委员会的批准，且患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采取紫杉醇联合卡铂方案治疗，化疗第1天，选择紫杉醇注射液（海口市制药厂有限公司，国药准字H20043045，规格：16.7 mL∶100 mg）150 mg/m2静脉滴注，卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：10 mL∶100 mg）300～500 mg/m2静脉滴注，21 d为1个治疗周期，若持续化疗2个周期后患者病情未见好转，再接受甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g/片）口服治疗，初始选择0.25 g/次，1次/d，2周后可耐受，增加剂量至0.5 g/次，1次/d，在无疾病进展的情况下，给予至少2个周期的化疗，在患者治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的情况下，化疗最多持续6个周期，如果出现病情进展（PD）或出现无法耐受的情况，则终止治疗，更改其他方案治疗。

1.3 观察指标 ①客观缓解率。参照实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）[7]评估治疗1个月后的近期疗效，治疗后每2个月复查CT或MR进行1次疗效评价，CR为病灶完全消失，PR为病灶的直径总和低于基线≥ 30%，病情稳定（SD）为病灶的直径总和低于基线＜ 30%或病灶直径和相对增加＜ 20%，PD为病灶直径和相对增加≥ 20%，其中CR、PR至少稳定在4周以上。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前、治疗1个月后血清肿瘤标志物。取清晨空腹肘静脉血3 mL离心处理，以3 000 r/min的转速，离心10 min，分离血清，置入冰箱保存待测，采用免疫发光分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，型号：DXI-800），试剂为贝克曼公司配套试剂盒，测定血清肿瘤标志物糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、人附睾蛋白4（HE4）水平。③治疗前、治疗1个月后细胞免疫功能。取清晨空腹肘静脉2 mL，加入EDTA抗凝的试管中，采取流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。④不良反应。包含消化道反应（呕吐、腹泻、食欲下降）、手足综合征、血液毒性（白细胞减少、血小板减少）、肝功能异常、乏力、高血压、蛋白尿等，参考美国卫生公共服务部发布的《常见不良反应事件评价标准4.0》[8]评价，将其分为 0、 Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅳ级，0 级为未发生； Ⅰ级为症状轻微，临床或诊断可见，无需治疗； Ⅱ级为症状明显，需行局部或非侵入性治疗； Ⅲ级为症状严重但不危急生命，日常活动受限，需住院治疗， Ⅳ级为危及生命，需紧急治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计量资料与计数资料分别以(±s)、[ 例(%)]表示，分别采用t、χ2检验。以P＜ 0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 经过治疗1个月后患者CR占比0.00%，PR 占比 51.60%（16/31），SD占比16.13%（5/31），PD占比32.26%（10/31），客观缓解率为51.61%（16/31）。

2.2 血清肿瘤标志物 与治疗前比，治疗1个月后患者血清CA125、CEA、CA199、HE4水平均显著降低，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表1。

表1 患者治疗前后血清肿瘤标志物指标比较( ±s)

表1 患者治疗前后血清肿瘤标志物指标比较( ±s)

注：CA125：糖类抗原125；CEA：癌胚抗原；CA199：糖类抗原199；HE4：血清人附睾蛋白4。

时间 例数CA125(U/mL)CEA(ng/mL)CA199(U/mL)HE4(pmol/L)治疗前 31 148.45±32.25 18.45±3.36 25.52±2.25 112.63±10.62治疗后 31 20.25±4.24 5.82±1.12 18.20±1.15 24.84±5.18 t值 21.944 19.855 16.129 41.367 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 免疫功能 与治疗前比，治疗1个月后患者CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），CD8+百分比比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 患者治疗前后免疫功能指标比较( ±s)

表2 患者治疗前后免疫功能指标比较( ±s)

时间 例数 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治疗前 31 52.52±4.16 31.41±3.36 21.83±2.25 1.41±0.28治疗后 31 57.15±6.45 35.84±4.16 21.17±2.28 1.62±0.21 t值 -3.359 -4.163 1.147 -3.341 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反应 治疗1个月期间所有患者中消化道反应Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为58.06%、19.35%，手足综合征Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为9.68%、3.23%，血液毒性Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为 12.90%、6.45%，肝功能异常Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为 6.45%、3.23%,乏力Ⅰ ～ Ⅱ、Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为9.68%、3.23%，高血压Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～Ⅳ级占比分别为6.45%、6.45%，蛋白尿Ⅰ ～ Ⅱ、 Ⅲ ～ Ⅳ级占比分别为6.45%、3.23%；消化道反应Ⅰ ～ Ⅱ级、 Ⅲ ～ Ⅳ级患者占比显著高于手足综合征、血液毒性、肝功能异常、乏力、高血压、蛋白尿，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05），见表3。

表3 患者不良反应发生率[ 例(%)]

3 讨论

卵巢上皮癌可发生在任何年龄，病因与内分泌、环境、遗传等因素有关。卵巢上皮癌具有恶性程度高、整体预后极差特征，而且早期诊断率低，多数患者确诊时已发展至中晚期，需采取手术或化疗等综合治疗。紫杉醇为抗微管化疗药物，可抑制微管网的正常重组，影响肿瘤细胞的分裂。卡铂为第二代铂类抗癌药，可阻止DNA复制，抑制肿瘤细胞的生长，紫杉醇联合卡铂为治疗卵巢癌的常用化疗方案，部分患者有效，但由于卵巢上皮癌细胞对化疗药物的获得性耐药因素影响疗效，导致卵巢癌生存率难以提高[9]。因此如今临床重视对其他治疗药物的研究。

甲磺酸阿帕替尼作为小分子抗血管生成靶向药物，可通过与VEGFR-2的酪氨酸激酶的腺苷三磷酸结合，抑制肿瘤血管生长。由于标准化治疗失败中化疗多药耐药发生与腺苷三磷酸结合盒（ABC）跨膜转运蛋白的过表达有关，而甲磺酸阿帕替尼可抑制P- 糖蛋白、多药耐药相关蛋白等转运，降低卵巢肿瘤细胞的耐药性，而且其还可针对肿瘤微环境，促使肿瘤血管正常化，逆转药物耐药的效果[10]。腺苷三磷酸结合盒家族B成员1（ABCB1）编码转运蛋白和通道蛋白，负责细胞内稳态，其所触发的多药耐药性是阻碍化疗成功的主要障碍，而甲磺酸阿帕替尼可提高ABCB1底物药物在过表达ABCB1细胞中的细胞毒作用，逆转耐药，提高紫杉醇的药效。本次研究结果显示，患者客观缓解率为51.61%，与漆仲春[11]研究中“客观有效率69.00%，疾病控制率77.00%，中位PFS达4.3个月”相近。证实了甲磺酸阿帕替尼治疗可进一步控制肿瘤生长，缓解病情，获得良好近期疗效。甲磺酸阿帕替尼主要不良反应为高血压、消化系统反应等，甚至可导致可逆性后脑白质脑病综合征，因此需加强对患者的用药监测，尤其合并心脑血管既往史患者需注意控制血压、血脂。本研究结果显示，治疗后患者消化道反应Ⅰ ～ Ⅱ级、Ⅲ ～ Ⅳ级占比均显著高于手足综合征、血液毒性、肝功能异常、乏力、高血压、蛋白尿占比，证实了采取甲磺酸阿帕替尼治疗取得良好治疗效果时，也可能增加患者消化道不良反应的发生，需加强不良反应监测并及时处理，必要时停药。

CA125、CEA、CA199、HE4作为卵巢癌诊断中常见且重要的肿瘤标志物，其表达水平与病情进展及预后密切相关，其中CA125在卵巢癌则能够呈现高水平，正常卵巢组织无表达，属于敏感度较高的指标。CEA作为大分子糖蛋白，可作为多种恶性肿瘤的异性标志物。CA199主要分布在胰腺、胆道上皮等位置，卵巢癌患者因组织恶变，导致CA199集中到细胞边缘并释放到血液中，因此多作为诊断胰腺癌、胃肠癌等疾病，对诊断卵巢癌有一定效果。HE4可在未检出CA125卵巢癌患者中，呈现高表达，在健康卵巢及良性组织中低表达或不表达，可作为辅助诊断的指标。甲磺酸阿帕替尼作为小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，属于口服制剂，易于被患者接受，而且其多针对膜受体、细胞信号传导途径的成分及参与血管生成的因子等产生作用，同时其可调控钙黏蛋白的表达，抑制癌细胞增殖和肿瘤生长[12]。本研究结果显示，治疗后CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均显著高于治疗前，血清CA125、CEA、CA199、HE4水平均显著低于治疗前，证实采取甲磺酸阿帕替尼治疗可有效降低血肿肿瘤标志物表达，抑制肿瘤血管生长，改善细胞免疫功能，增强机体免疫力。

综上，甲磺酸阿帕替尼治疗标准方案失败后卵巢上皮癌患者近期疗效较好，可进一步改善细胞免疫功能，抑制肿瘤标志物生长，且安全性高，但由于本研究样本量较小，因此需临床进一步扩大样本量深入研究。