成人第5趾末端尤因肉瘤复发1例

谢 欣，彭学勤，易 韦，刘杰民，张著学

患者男性，56岁。3年前无明显诱因出现右足小趾残端皮肤肿胀伴疼痛，近期皮肤出现淡黄色渗液，就诊于当地医院，行右足X线检查提示右足第5趾骨周围软组织肿胀并远中节缺如(图1)。遂于2019年8月26日转我院整形外科治疗。既往10年前因“右足第5趾肿痛，X线提示第5趾骨质破坏：骨髓炎？肿瘤？”，于外院行右足第5趾远中节截趾术，术后未行病理检查及抗肿瘤治疗。家族史无特殊。辅助检查：右足超声提示右足小趾实性包块；腹股沟超声提示双侧腹股沟淋巴结肿大，其余部位检查未见肿瘤。术前穿刺病理提示右足第5趾圆形细胞恶性肿瘤，可疑低分化滑膜肉瘤。腹股沟淋巴结穿刺活检呈反应性增生改变。遂进一步行右足第4、5趾截除、肿瘤切除术、筋膜组织瓣转移修复术。术中皮肤软组织切缘快速冷冻病理诊断未见肿瘤。

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病理检查眼观：右足第4、5趾截除标本，第5趾残端扪及大小5.0 cm×4.0 cm×4.0 cm肿块，隆起于皮肤伴局部皮肤破溃，切面灰白色、实性，与周围组织分界不清，似累及第5趾骨近节及第4趾近端外侧皮肤软组织，第4趾骨未见累及，其内侧部分皮肤缺损。镜检：瘤细胞弥漫成片或被宽窄不等胶原纤维分割成巢团状、条索状(图2)。瘤细胞圆形，胞界欠清晰，胞质透明或弱嗜酸性，部分胞质空泡变，核圆形、中等偏大，核膜清晰，少数核可见切迹，染色质较细腻、分布较稀疏，多数瘤细胞可见明显核仁，约静止淋巴细胞大小，部分瘤细胞核染色质胡椒盐样及核仁不明显，核分裂 6～10个/10 HPF，可见散在及灶状瘤细胞核固缩深染、以血管为中心的假菊形团结构(图3)、片状及地图状坏死，局灶微囊及小囊形成，肿瘤累及真皮乳头层伴表皮破溃感染，累及脂肪组织形成蜂窝状结构，累及第5趾骨骨皮质。免疫表型：vimentin、CD99(图4)、NKX2.2(图5)、Fli-1、BCL-2、INI-1、ERG、CD7强阳性，CD117弱阳性，desmin、NSE、CKpan、EMA局灶阳性，CD57、S-100多克隆、SOX10、Melan-A、Melanoma、WT-1、TLE-1、CK7、CK19、CK20、Syn、CD56、CgA、E-cadherin、calretinin、CD45、CD3、CD2、TIA-1、CD20、PAX5、TDT、CD30、MPO、CD34均阴性，Ki-67增殖指数约20%。PAS染色阳性，不耐酶消化。FISH检测：肿瘤细胞EWSR1基因分离探针检测阳性(图6)。

病理诊断：右足第5趾非典型尤因肉瘤(Ewing sarcoma, ES)，结合病史考虑复发。

讨论ES是一种具有特异分子改变的小圆细胞恶性肿瘤，多数有22号染色体EWSR1基因重复性平衡易位改变[1]。ES相对少见，发病率约1.5/1 000 000，主要原发于骨，占骨原发肉瘤的6%～8%，常累及长骨、盆骨、肋骨及脊柱骨，其余骨少见，以儿童及青少年发病为主，发病年龄5岁以下及30岁以上罕见[2-3]。骨外尤因肉瘤(extraskeleta Ewing sarcoma, EES)少见，占10%～20%[1]。

原发于足的ES罕见，其中发生于足趾者更罕见[4-5]。本例为中年患者，首次发病影像学提示骨髓炎或肿瘤，术后未行病理检查，因ES影像学改变易与骨髓炎混淆，患者无皮肤窦道形成，未见骨髓炎继发ES的报道，因此本次发病考虑系术后7年出现复发。HE切片显示瘤细胞偏大，核仁明显且偏大，呈非典型性ES形态改变；免疫组化标记瘤细胞CD99、NKX2.2、Fli-1强阳性，WT-1阴性。NKX2.2蛋白认为是EWSR1-Fli-1的转录靶点，对诊断ES有较高的特异性[6-8]。分子遗传学检测显示EWSR1染色体易位，排除其它肿瘤后诊断为ES。因而本例考虑为罕见的成人趾端非典型性ES复发。

鉴别诊断：(1)本例瘤细胞圆形、弥漫一致分布，需与淋巴造血系统肿瘤鉴别。两者免疫组化标记可资鉴别。本例CD7阳性，但皮肤T细胞淋巴瘤常表达丢失，且其它T细胞标记、细胞毒标记及TDT等均阴性，因而也不考虑T细胞淋巴瘤。有研究显示CD7在非淋巴造血组织及肿瘤中核表达[9]，在ES中表达未见报道，有待进一步研究。(2)小细胞恶性黑色素瘤及软组织透明细胞肉瘤，肢端是黑色素瘤的常见发生部位，因有色素颗粒沉积呈黑色，也可无色素，瘤细胞核仁常明显且呈嗜酸性改变，本例免疫组化不支持为该肿瘤。(3)皮肤Merkel细胞癌，常为老人，除表达上皮标记、神经内分泌标记外，还表达CK20。(4)分化差的滑膜肉瘤，两者在形态学及免疫表型有重叠，滑膜肉瘤还常表达TLE-1及上皮标记，FISH检测SS18(SYT)-SSX融合基因改变，而EWSR1重排阴性。(5)CIC-DUX4肉瘤和BCOR-CCNB3肉瘤，两者与ES在形态学上类似，也不同程度表达CD99，BCOR-CCNB3肉瘤表达CCNB3对鉴别有帮助，不表达NKX2.2，且两者无EWSR1易位，有CIC-DUX4、BCOR-CCNB3相应融合基因改变可确诊。(6)髓系肉瘤，组织形态学上两者有类似，CD7在急性髓系肿瘤中可表达，髓系肉瘤新鲜标本可呈绿色改变，HE切片常见不成熟嗜酸性粒细胞的线索细胞，免疫组化还表达MPO、CD117、CD34、CD15等。(7)小细胞骨肉瘤，两者发病年龄、组织学有类似，影像学上成骨常不明显，瘤细胞核小至中等大小不等，而ES瘤细胞一致，仔细寻找瘤细胞间细丝样、花边状骨样基质对诊断有提示意义。

目前ES的治疗为手术、化疗、放疗等多学科综合治疗为主，也有研究相关基因异常和可能的靶向治疗，如EWS-Fli-1蛋白的特征和靶向[10]。ES的5年总生存率为65%～75%，转移者<30%，复发者预后不佳[10]。发生于手足的ES，主要采用外科切除或部分外科切除加放、化疗，单纯切除与联合放化疗对预后影响不明显[5]。因手足的ES病变更为局限，预后更好[4]，本例于术后7年复发，未见转移，术后随访15个月未见复发，提示该病预后相对较好，与文献报道相符[5,10]。