三种保肝药治疗化疗引起的DILI 的药物经济学评价

陈凯霞 赵广玉 印登阳 陈宏俊 黄继勋

药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是指由正常用法用量下的各类药物本身及其代谢产物所引起的人体肝损伤［1］。据世界卫生组织(WHO)统计,DILI 已经位列全球肝病死亡原因的第5 位［2,3］。随着全球肿瘤发病率的逐渐上升,化疗在肿瘤多学科综合治疗中的地位也日趋重要。Petronijevic 等［4］回顾分析了38 个国家6370 例肝功能衰竭患者的临床资料,发现各类DILI 中,化疗药物引起的肝损伤例数位居第2 位,占总数的11.9%。在化疗的过程中,DILI 不但会影响肿瘤患者的治疗效果,还会加重患者及其家庭的经济负担［3,5］。因此,对化疗药物引起的DILI 的防治至关重要。异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽是临床上常使用的防治化疗引起的DILI 的保肝药。本研究筛选了81 例因化疗引起DILI 患者的临床资料并进行了药物经济学分析,以期对临床上防治化疗引起的DILI 提供有利参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2017 年1 月1 日～2019 年4 月30 日在本院住院的化疗引起的DILI 患者81 例。将患者随机分为A 组、B 组、C 组,每组27 例。A 组患者中,男13 例,女14 例；年龄36～74 岁,平均年龄(59.63±9.85)岁；B 组患者中,男16 例,女11 例；年龄42～83 岁,平均年龄(63.48±10.17)岁；C 组患者中,男18 例,女9 例；年龄47～78 岁,平均年龄(63.15±9.29)岁。三组患者年龄、性别等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 三组患者的一般资料比较(,n)

表1 三组患者的一般资料比较(,n)

注：三组比较,P＞0.05

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和谷氨酰转肽酶(GGT)同时升高,且其中1 项升高至正常上限值2 倍以上为肝损伤,上述指标增高在正常值2 倍以内为肝功能异常。

1.2.2 排除标准 急性肝衰竭者；病毒性肝炎；酒精性肝病及自身免疫性肝病者。

1.3 方法

1.3.1 A 组 患者在化疗期内单一给予保肝药异甘草酸镁注射液(商品名：天晴甘美,正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20051942,规格：50 mg∶10 ml/支)100 mg(单价：30.56 元)+5%葡萄糖注射液250 ml(单价4.00 元),静脉滴注,1 次/d。

1.3.2 B 组 患者在化疗期内单一给予保肝药多烯磷脂酰胆碱注射液［商品名：易善复,赛诺菲安万特(北京)制药有限公司,国药准字J20100167,规格：5 ml∶232.5 mg/支］10 ml(单价：26.70 元)+5%葡萄糖溶液250 ml(单价4.00 元),静脉滴注,1 次/d。

1.3.3 C 组 患者在化疗期内单一给予保肝药还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司,国药准字H20060450,规格：0.9 g/支)1.8 g(单价：20.68 元)+5%葡萄糖注射液500 ml(4.59 元),静脉滴注,1 次/d。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 比较三组患者的临床疗效 疗效判定标准：显效：治疗前异常的肝功能指标(TBIL、ALT、AST、GGT)均恢复正常；有效：治疗前异常的肝功能指标虽未完全恢复正常,但至少有2 个指标与正常值的差值下降≥50%,或治疗前只有1 个肝功能指标异常的患者,治疗后该指标与正常值的差值下降≥50%；无效：治疗前异常的肝功能指标无明显变化或未恢复到显效和有效的程度。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 经济学评价方法 本研究以成本-效果分析方法进行药物学经济评价,以△C/△E 表示经济学评价指标,并对研究中的不确定参数进行敏感性分析,以考察分析结果的稳定性。成本的确定：成本主要包括直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本等。直接医疗成本主要包括药品费、检查费、床位费等。因1 个化疗周期内的检查费、床位费、非医疗成本和间接成本等基本相同,本研究只统计药品直接成本［药品费用=药品单价(元)×治疗疗程用药总数量］。

1.5 统计学方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床疗效比较 治疗后,A 组患者的总有效率为74.1%,B 组患者的总有效率为62.9%,C 组患者的总有效率为66.77%。三组患者的总有效率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组患者的临床疗效比较［n(%),%］

2.2 三种治疗方案的成本-效果分析 成本-效果分析显示,三组的C/E 分别为9.08、12.61、9.65,A 组的C/E 最低。以成本最低的C 组作为参考组,A 组和B 组的△C/△E 分别为3.94、-39.28。见表3。

2.3 三种治疗方案的敏感性分析 随着医疗改革的深入,我国的药品费用呈下降趋势。因此,本研究的敏感性分析通过降低药品费用来进行。三种治疗方案的敏感性分析显示,将药品价格下调10%时,三组的C/E分别为8.17、11.35、8.69,A 组的C/E 最低。以成本最低的C 组作为参考组,A 组和B 组的△C/△E 分别为3.54、-35.36。分析结果与表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析结果可信。见表4。

表3 三种治疗方案的成本-效果分析

表4 三种治疗方案的敏感性分析

3 讨论

患者在抗肿瘤治疗过程中,自身机体耐受力较差,而化疗药物引起的DILI 的发生率较高且对患者的身体伤害大,易影响化疗进程,从而导致患者病情加重［6］。据报道,化疗药物诱导的DILI 占全部DILI 的20%～25%,已成为DILI 的第2 大病因,大大的限制了化疗药物的临床疗效［7-9］。

异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽是临床上常用的保肝药。异甘草酸镁是新一代的甘草酸制剂和肝细胞保护药,能抑制钙离子内流,调节胆碱能神经的兴奋性［10,11］。多烯磷脂酰胆碱能与肝细胞及细胞器合成生物膜的一部分,从而修复被破坏的肝细胞膜结构,促进恢复受损肝功能及酶活力［12］。还原型谷胱甘肽可清除化疗药物形成的氧自由基,或与化疗药物及其代谢产物结合形成低毒性产物,保护或恢复肝细胞功能［13］。

目前,大多数研究者建议从药物经济学的角度对药物的疗效、安全性和费用进行综合分析,从而得出最佳治疗方案。张泽伟等［14］比较了异甘草酸镁及还原型谷胱甘肽作为起始药物治疗抗肿瘤药物相关性急性肝损伤的成本-效果,结果表明异甘草酸镁作为起始药物治疗肿瘤药物相关性急性肝损伤具有成本-效果优势。闫潇琦等［15］对联苯双酯滴丸、还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱治疗化疗药物肝损伤进行成本-效果分析,结果显示联苯双酯滴丸治疗化疗药物性肝损伤疗效更佳且更具经济性。本研究对异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽单一治疗化疗引起的进行了药物经济学分析,结果显示,患者在化疗引起DILI 后,单一使用这三种保肝药后,A 组患者的总有效率为74.1%,B 组患者的总有效率为62.9%,C 组患者的总有效率为66.77%。三组患者的总有效率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。从药物经济学角度来看,成本-效果分析显示,三组的C/E 分别为9.08、12.61、9.65,A 组的C/E 最低。以成本最低的C 组作为参考组,A 组和B 组的△C/△E 分别为3.94、-39.28。三种治疗方案的敏感性分析显示,将药品价格下调10%时,三组的C/E 分别为8.17、11.35、8.69,A 组的C/E 最低。以成本最低的C 组作为参考组,A 组和B 组的△C/△E分别为3.54、-35.36。分析结果与表3 一致。因此,本研究的成本-效果分析结果可信。增量成本-效果比表示的是每增加1 个疗效单位所需增加的成本,一般以最低成本组作为参照。本研究即以成本最低的C 组为参考,A 组的△C/△E 数值较小,B 组△C/△E 数值为负值,说明A 组增加疗效所需的成本不高,而B 组增加成本疗效反而会降低,随后的敏感性分析也得到同样的研究结果。由此可见,A 组方案最具优势。

综上所述,单一使用异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽治疗化疗引起的DILI 时,可选用异甘草酸镁作为最佳治疗方案。