吉西他滨相关肾损害

徐 峰 焦晨峰 谢红浪 曾彩虹

病例摘要

病史36岁男性患者,因“确诊胰腺癌半年,化疗4月,血清肌酐(SCr)升高1月”于2020-08-31入院。

患者2020年2月当地体检发现胰腺体尾部囊实性占位后诊断“胰腺癌”,化疗前测血压122/68 mmHg,尿检阴性,血常规正常,白蛋白 44.8 g/L,SCr 58.1μmol/L。2020-03-27开始给予吉西他滨1.6g,d1、d8+白蛋白紫杉醇200 mg,d1、d8化疗,21天为一周期,共6次,吉西他滨累计剂量19.2g,化疗第4疗程后复查评估肿瘤缩小,期间监测血压、SCr正常。自诉每次化疗后有短期恶心、呕吐不适,无腹痛、腹泻,持续约2～3d后好转。2020-07-16～2020-07-23行第6次化疗后复查血红蛋白(Hb) 85 g/L,白细胞(WBC) 3.24×109/L,血小板(PLT) 90×109/L,血清白蛋白(Alb) 31.5g/L,第6次化疗后5d患者出现双下肢水肿、腹胀、尿量减少,头痛,恶心、呕吐,伴有胸闷、干咳,夜间平卧后加重,无肉眼血尿,无视物模糊,无发热、抽搐。2020-08-13当地医院测血压190/130 mmHg,查尿蛋白+++,尿红细胞 115/μl,血WBC 4.23×109/L,Hb 68 g/L,PLT 61×109/L,Alb 28 g/L,SCr 143 μmol/L,尿酸 709.5 μmol/L,乳酸脱氢酶(LDH) 1 010 U/L(正常值109～245 U/L)。给予降压、输注白蛋白、红细胞悬液、复方甘露醇等处理。2020-08-24复查Hb 65 g/L,PLT 44×109/L。Alb 31 g/L,SCr 332 μmol/L,LDH 3505 U/L。为进一步诊治收住入院。

个人史吸烟史10余年,约半包/d,戒烟1年,饮酒史10余年,平素偶尔饮酒。

既往史和家族史无特殊。

体格检查体温36.8℃,脉搏78 次/min,呼吸18次/min,血压170/108 mmHg,发育正常,贫血貌。全身浅表淋巴结无肿大。甲状腺不肿大,未触及结节。双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。心律齐,各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性。双下肢轻度水肿。

实验室检查

血常规Hb 61 g/L,WBC 4.15×109/L,中性粒细胞比例55.9%,淋巴细胞比例 26.5%,PLT 100×109/L,网织红细胞百分数5.41%。外周血涂片:红细胞碎片易见。

尿液尿量1 400 ml/d,尿蛋白定量5.44 g/24h,尿沉渣红细胞67.5/μl(混合型),尿白细胞9.1/μl;α2巨球蛋白 4.2 mg/L,C3 23.95 mg/L,视黄醇结合蛋白 16.8 mg/L,N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 28.8 U/(g·Cr),尿渗量527 mOsm/(kg·H2O)。

血生化Alb 32 g/L,球蛋白29.6 g/L,尿素氮27.7 mmol/L,SCr 404.7 μmol/L,尿酸665 μmol/L,谷丙转氨酶39 U/L,谷草转氨酶47 U/L,三酰甘油2.87 mmol/L,总胆固醇5.31 mmol/L, 钠134 mmol/L,钾4.3 mmol/L,氯104 mmol/L,钙 2.18 mmol/L,磷 2.13 mmol/L,总二氧化碳 19.5 mmol/L;PTH 165.30 pg/ml,25羟维生素D 7.53 ng/ml、C反应蛋白 5.9 mg/L。空腹、餐后2h血糖、糖化血红蛋白正常。乳酸脱氢酶2 507 U/L、肌红蛋白66.7 ng/ml、肌酸磷化脢同功脢(CK-MB)<0.5 ng/ml、肌钙蛋白Ⅰ0.01 ng/ml、脑利钠肽前体1 060 pmol/L。

免疫学检验直接和间接抗人球蛋白试验阴性、抗不规则抗体筛查阴性、血清酸化溶血试验阴性。游离血红蛋白 240.6 mg/L,血清结合珠蛋白 145.3 ng/L。补体C3 0.878 g/L,C4 0.181 g/L,补体因子H、补体因子H抗体、补体因子Ⅰ、补体C3转化酶抗体均正常;血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性 56.4%(正常值68%～131%),ADAMTS13抗体179.79 ng/ml(正常值131.25～646.5 ng/ml);AECA阳性 1∶160;血管内皮生长因子(VEGF) 88.93 pg/ml(正常值0～142 pg/ml) ，pANCA、cANCA 阴性。抗核抗体(ANA)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(Ads-DNA)、抗核抗体谱、ACL、抗C1q抗体阴性,抗β2GP1 14.38 RU/ml;血IgG 11.9 g/L,IgA 2.04 g/L,IgM 0.562 g/L,IgE 145 IU/ml,抗链球菌溶血素“O”试验(ASO) 123 IU/ml,类风湿因子(RF)<20 IU/ml,IgG4 440 mg/L。外周血淋巴细胞亚群:CD3 873个/μl,CD4 508个/μl,CD8 356个/μl,CD19 131个/μl,CD20 132个/μl;血游离轻链:κ链 29.4 mg/L、λ链 46.1 mg/L、κ/λ比值 0.64。免疫固定电泳图谱未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带。

肿瘤标志物甲胎蛋白2.9 μg/L、癌胚抗原0.82 μg/L、铁蛋白1 033.5 μg/L、β2-微球蛋白>10 mg/L、CA19-9 5.66 U/ml、CA125 145.60 U/ml、CA72-4 13.81 U/ml、CA50 3.59 U/ml、CA24-2 2.88 IU/ml。

传染病四项阴性。

辅助检查

双肾B超 左肾106 mm×49 mm×53 mm,右肾112 mm×43 mm×56 mm,皮质厚度不清,皮质回声稍增强,皮髓界限清楚。

CT腹部 胰尾部多房囊性灶,与胰管分界不清;脾大,脾周多发血管影;腹腔少许渗出,腹盆腔积液。

上腹部MRI平扫+增强 胰腺癌化疗后:胰尾部多房囊性灶;脂肪肝;脾大,脾静脉闭塞可能,脾周多发侧枝血管影;腹腔积液,腹腔少许渗出。

头颅MRI平扫 鼻中隔偏曲,左侧下鼻甲肥大,双侧筛窦炎,脑实质未见明显异常;

心脏超声 左房大,左室壁增厚,轻度二尖瓣反流,肺动脉收缩压增高并轻中度三尖瓣反流,少量心包积液,肺动脉收缩压59mmHg,射血分数66%,未见占位。

眼底 视乳头边界清,黄斑区中心凹反光消失,视网膜可见散在片状出血,动静脉比例1:2,动脉硬化程度2级。

肾活检

光镜 皮质肾组织1条,33个肾小球中1个球性废弃,1个节段硬化,1个节段纤维细胞性、1个纤维性新月体,余肾小球系膜区轻度增宽,系膜基质增多,毛细血管袢开放欠佳(图1A),部分球袢皱缩明显,袢内单个核细胞5～15个,部分球袢内见红细胞聚集。PASM-Masson:肾小球较多外周袢分层(图1B)。肾小管间质中度急性病变,多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落,伴轻度慢性病变,多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚,间质较多单个核细胞浸润,纤维化+,亦见多处小灶性水肿。小动脉节段透明变性(图1C),偶见内膜增厚。

免疫荧光 冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fibrin(图1D)、κ轻链、λ轻链均阴性。

电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区轻度增宽,系膜细胞2～3个,基膜样物质增多,系膜区少量电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好,多处基膜内皮下区域增宽、疏松,见细胞成分插入(图1E),个别外周袢向尿极延伸,内皮下少量电子致密物。肾小球足细胞足突融合,约2%～30%,胞浆少量微绒毛化。间质灶性水肿。

图1 A:肾小球毛细血管袢开放欠佳,灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落(PAS，×200);B:肾小球较多外周袢分层(PASM-Masson，×400);C:小动脉节段透明变性(↑)(PAS,×400);D:肾组织Fibrin染色阴性(IF,×400),E:多处基膜内皮下区域增宽、疏松,内皮下见密度减低的物质分布,并见新的基膜形成(↑)(EM)

小结:血栓性微血管病(TMA)(吉西他滨相关)。

入院后予以甲泼尼龙40 mg/d、输注新鲜冰冻血浆(2 900 ml)、降压、改善贫血、保肾等治疗。2020-09-05开始连续性肾脏替代治疗(CRRT)治疗。后患者尿量增多,肾功能好转。9月17日摆脱透析。化疗方案调整为奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(folfox方案)。2021-01-25门诊复查尿蛋白定量0.96 g/d,尿红细胞阴性,Hb 89 g/L,PLT 148×109/L,SCr 126 μmol/L。

讨 论

本例患者为青年男性,胰腺癌化疗后病灶稳定,化疗过程中出现双下肢水肿、血压高,实验室检查发现微血管病性溶血性贫血(MAHA)：红细胞碎片易见,血小板减少,LDH升高。肾脏表现为大量蛋白尿,镜下血尿,SCr升高,肾活检组织学见肾小球TMA样病变,肾小管间质急性损伤,免疫荧光阴性。超微结构观察肾小球毛细血管袢内皮下区域增宽、疏松,新的基膜形成,系膜区和内皮下少量电子致密物分布,符合TMA。

TMA的病因众多,可分为原发性和继发性,原发性TMA包括溶血尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。溶血尿毒综合征包括典型HUS和不典型HUS(aHUS),前者为分泌志贺毒素的大肠埃希菌感染所致,后者和补体旁路途径的异常有关。TTP和ADAMTS13的缺乏和活性降低有关。另外感染、自身免疫性疾病、移植(包括骨髓和实体器官移植)、妊娠、毒素、放射、恶性肿瘤和药物等是导致TMA的继发病因[1]。本例患者病程中没有肠道感染的病史,补体和补体调节因子均未见异常,ADAMTS13活性略有下降,并未达到诊断TTP的标准。同时结合临床,自身免疫性疾病、移植、妊娠、毒素、放射等因素均可排除。患者有明确的转移性胰腺癌病史,并且在治疗过程中出现血栓性微血管病,因此考虑TMA与恶性肿瘤或其治疗有关。

恶性肿瘤特别是伴有多处转移时会导致TMA[2-3],腺癌是肿瘤相关TMA患者中最常见的肿瘤类型,其中胃癌最常见,其次是乳腺癌,前列腺癌和肺癌,在胰腺癌、肝癌以及血液系统肿瘤如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中也有报道[4-7]。肿瘤相关TMA的机制尚不明确,目前认为有以下可能:(1)腺癌产生的黏蛋白(Mucin)对受损的内皮细胞产生有害作用,影响血管性血友病因子(vWF)的产生和释放[8-9];(2)全身微血管转移,微血管肿瘤栓塞会导致红细胞破坏和血小板的消耗,引起微血管病性溶血[10];(3)产生ADAMTS13抗体,导致ADAMTS13缺乏,损伤内皮细胞,但是肿瘤相关TMA患者通常没有ADAMTS13缺乏和ADAMTS13抗体阳性,因此这一机制可能性较小[11];(4)骨髓受到侵犯时,异常血管生成、肿瘤快速生长以及继发性的骨髓纤维化,导致骨髓血管内皮细胞损伤,释放超大vWF多聚体(ULVWF),导致血管内血小板聚集和血栓形成[3]。肿瘤相关TMA常发生于肿瘤广泛转移时,因此肿瘤相关TMA通常预后不佳。本例患者为胰腺癌伴多处转移,但是经过化疗后病灶相对稳定,肿瘤标志物下降。肿瘤相关TMA的可能性不大。

抗肿瘤治疗药物是导致肿瘤患者TMA更常见的原因,目前已发现有多种抗肿瘤药物与TMA有关,大致可以分为两种类型[12]:Ⅰ型包括所有化疗药物,如丝裂霉素C、吉西他滨、奥沙利铂等,这些药物导致的肾脏损伤可能与累积剂量有关,通常有比较明显的血液学证据,如微血管病性溶血性贫血、血小板减少等,Ⅱ型包括所有抗血管内皮生长因子(抗VEGF)的药物,如贝伐珠单抗,酪氨酸激酶抑制剂等,这类药物通常与累积剂量无关,而且可能没有明显的血液学证据,仅表现为局限于肾脏的TMA(表1)。此外一些非抗肿瘤药物也和TMA有关,例如免疫调节剂如他克莫司、西罗莫司,抗血小板药物如氯吡格雷和噻氯吡啶,干扰素,降脂药,抗病毒药,非甾体抗炎药等[13]。详细询问患者的用药情况对于判断导致TMA的具体药物原因非常重要。目前认为药物导致TMA的机制有以下可能:(1)产生ADAMTS13抗体,促进ULVWF增多;(2)产生补体和补体调节因子抗体;(3)抑制VEGF;(4)直接内皮细胞毒性[12]。经过仔细询问,本例患者病程中未使用上述非抗肿瘤药物和抗VEGF药物,ADAMTS13抗体和补体相关抗体阴性,血VEGF正常。在治疗过程中使用了吉西他滨和紫杉醇,其中吉西他滨是导致TMA的常见药物,患者出现症状也与患者抗肿瘤治疗存在时序性相关。因此本例考虑吉西他滨相关的TMA。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型肿瘤药物相关血栓性微血管病的特点[12]

吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物,结构类似于阿糖胞苷,在体内由脱氧胞嘧啶激酶活化,抑制细胞DNA合成并引起细胞凋亡,属于细胞毒性药物,用于治疗转移性胰腺癌、转移性非小细胞肺癌、复发性或难治性卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌以及其他多种恶性肿瘤。吉西他滨的主要不良反应包括骨髓抑制、流感样综合征和皮疹,而导致血栓性微血管病的病例报道也逐渐增多,TMA的发作时间比较多样,停药后1d至数月后均可发生TMA,文献报道吉西他滨诱发TMA的发生率约为0.15%～0.31%[14-15],中位累积剂量为20 g/m2(9～56 g/m2)。本例患者累积剂量为10.2 g/m2。随着吉西他滨在肿瘤治疗中应用指征的扩大,以及对其可能导致TMA认识的提高,发生率可能比认为的更加常见[16-18]。Desramé等[19]研究系列中吉西他滨相关TMA的发生率为2.2%,作者建议在吉西他滨治疗期间进行系统的临床和实验室筛查,可以更早地诊断和治疗。当吉西他滨治疗剂量达到10 g/m2时,就需要警惕TMA的发生。新发高血压或者高血压加重、外周水肿或全身水肿被认为是提示吉西他滨相关TMA的早期临床指征[15,20-21]。贫血和血小板减少需要与骨髓抑制的不良反应进行鉴别,网织红细胞、乳酸脱氢酶、血涂片观察红细胞碎片有助于鉴别。

吉西他滨导致TMA的机制有如下可能,大剂量的使用可直接损伤内皮细胞,释放大量ULVWF,激活凝血因子,导致血小板聚集和血栓形成。此外吉西他滨也可能通过免疫机制介导内皮细胞损伤,如产生ADAMTS13抗体,导致ADAMTS13活性下降;激活补体旁路途径,产生膜攻击复合物损伤内皮细胞;活化单核细胞、中性粒细胞,导致血小板的活化和聚集,产生针对多种细胞的抗体,导致内皮细胞和微血管损伤[22]。

出现吉西他滨相关TMA时,首先需要立即停用吉西他滨,并按需控制血压、输注新鲜冰冻血浆、血浆置换或免疫吸附,此外类固醇激素、依库珠单抗、利妥昔单抗也有一定的疗效。疗效的差异性可能与损伤机制的不同有关。补体旁路途径异常活化的患者,依库珠单抗可能有效,存在ADAMTS13抗体时,需要血浆置换,而如果仅有ADAMTS13活性下降,可补充新鲜冰冻血浆。多数情况下立即停药并给予相应治疗是有效的,但是也有相当一部分患者预后不良,再次使用吉西他滨可能会导致复发,患者应避免再次使用吉西他滨。Glezerman等[20]总结了29例吉西他滨相关HUS,诊断后立即停用吉西他滨,19例患者肾功能完全或部分恢复, 7例患者进展至终末期肾病,3例患者为CKD。本例患者立即停用吉西他滨,予以甲泼尼龙、降压、输注新鲜冰冻血浆、改善贫血、CRRT等治疗,患者尿量增多,蛋白尿部分缓解,肾功能也有所改善。

需要注意的是,吉西他滨造成的血管毒性作用并不仅仅是TMA,还包括静脉血栓、动脉栓塞、血管炎样改变、毛细血管通透性增加等[23](表2)。特别是合并使用其他抗肿瘤药物如铂类药物时,血栓和其他血管并发症增加。因此对于吉西他滨的血管损伤需要注意全面评估。对于有心脏疾病、肺部疾病、外周血管疾病以及自身免疫性疾病等基础疾病的患者,使用吉西他滨需要慎重考虑。

表2 吉西他滨相关血管/血栓事件的病理生理学分类[23]

小结:吉西他滨在治疗肿瘤中的应用日趋广泛。除了骨髓抑制、流感样综合征、皮疹等常见副作用外,临床医师需要警惕其造成的血管并发症,其中TMA是其比较常见的血管并发症之一。早期症状为新发高血压或高血压加重、水肿,多数患者表现为溶血性贫血、血小板减少和肾脏损伤,肾活检可以进一步明确诊断。