度普利尤单抗联合抗生素治疗感染性肉芽肿一例

王 娜 暴芳芳 周盛基 施仲香 赵 晴 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

临床资料患者，男，34岁。左眼睑发疹1年，波及面颈部、躯干3个月。患者1年前无明显诱因左眼睑出现丘疹，无明显自觉症状，皮疹逐渐增大。曾于山东某三甲医院行病理学检查示：感染性肉芽肿。当地清创处理并行自体表皮移植术，术后病情恢复。7个月前右肩部出现类似皮疹，逐渐增大，清创治疗无改善。3个月前口唇左右侧均出现增生性丘疹，逐渐增大，眼睑部原有皮疹复发。患者于2021年2月1日就诊我院门诊，行病理学检查及微生物培养，病理符合感染性肉芽肿，微生物培养均阴性。给予利福平胶囊、克拉霉素治疗1周，效果欠佳，患者遂于当地医院住院治疗2周，系统给予抗感染、人免疫球蛋白等，配合光动力治疗，效果欠佳，皮疹逐渐增大、增多。近期出现体温升高，最高体温38.9℃，呈弛张热型，于2021年2月22日再次就诊于我院门诊。皮肤科查体：左眼睑上侧、口周两侧各1处直径约1.5 cm大的结节，表面破溃有脓液，右耳前见一处表面光滑直径0.5 cm大增生性皮疹(图1)，左枕部、右肩部、后背部、颈部均可见增生性丘疹，收入院治疗。

图1 面部眼睑、口唇周围可见多处破溃结节，质软 图2 面部皮肤组织病理：表皮大致正常，真皮乳头水肿，弥漫性淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、嗜中粒细胞、巨细胞浸润(HE,2a:×100；2b:×200)

实验室检查：血常规RBC 3.85×1012/L↓，HGB 110.00 g/L↓; 嗜中性粒细胞比率 80.2%，余未见明显异常；肝肾功、尿、大便常规、感染性抗体、风湿系列均未见明显异常。CRP：131.7 mg/L，血沉：87 mm/h，免疫球蛋白+补体: 补体C31.79 g/L。补体C40.53 g/L。组织病理+免疫病理学检查：表皮大致正常，真皮乳头水肿，弥漫性淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞、巨细胞浸润。DIF:表皮细胞间、基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性(图 2a，2b)。符合感染性肉芽肿。非典型分枝杆菌筛查均阴性。

免疫细胞因子联合检测:IL-1B 30.9 pg/mL↑, IL-6 22.2 pg/mL, IL-8 70.7 pg/mL, TNF-α 64.4 pg/mL↑,IFN-γ 65.6 pg/mL↑, IL-5 10.3 pg/mL↑。心电图示窦性心动过速，胸片、腹部彩超均未见明显异常。真菌镜检、培养、D葡聚糖检测、曲霉菌半乳甘露聚糖检测、降钙素原均阴性。EB病毒检测：EB病毒衣壳抗原IgG抗体>750 U/ml(参考值<20U/mL)。皮损免疫组织化学染色：IL-4，IL-13高表达(图3)。结合临床、实验室检查和病理学检查，诊断：感染性肉芽肿。

图3 患者皮损IL-4、IL-13表达明显高于健康对照(3a: IL-4正常对照；3b: IL-4患者；3c：IL-13正常对照；3d：IL-13患者)(免疫组化染色，×40)

治疗：给予盐酸米诺环素50 mg日2次，克拉霉素缓释片0.5g日1次，氨苯砜 100 mg日1次治疗半年，配合度普利尤单抗300 mg/2～4周皮下注射，共6次。治疗3周后，皮损改善明显(图 4a，4b)。随访治疗4个月，患者原有皮损基本变平，大部分皮损消退(图 4c)。随访半年，度普利尤停药1个月，皮损基本消退(图4d)。

图4 4a：治疗3周后，面部皮损较前明显缩小;4b：治疗4个月后;4c：治疗半年后

讨论感染性肉芽肿最常见的病原体有结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌、真菌、麻风分枝杆菌和梅毒螺旋体等。病理和病原学培养对确定诊断至关重要，不同感染性质，治疗方法不同，如果盲目治疗，有可能会延误治疗时机，甚至引起病情加重。针对本文报道的患者，考虑非典型分枝杆菌感染的可能性最大，但多次培养阴性，考虑与患者之前的复杂用药相关。另外，该患者许多促炎细胞因子，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6均明显增高，考虑炎症因子风暴，导致患者皮损迅速播散。

肉芽肿是一种特殊形式的炎症，主要涉及树突状细胞(DC)、T淋巴细胞(T 细胞)和巨噬细胞(MΦ)[1]。肉芽肿形成是由异物诱导的非特异性炎症或对抗原的特异性迟发超敏反应引起的[2]。肉芽肿内的MΦ存在两种不同激活类型的巨噬细胞：即经典激活(M1)和替代性活化(M2)巨噬细胞。受TLR配体和IFN-γ刺激的M1巨噬细胞的特点是高水平促炎细胞因子和活性氮和氧中间体的表达。它促进T辅助细胞(Th)1反应，并具有很强的杀菌活性。M2巨噬细胞受IL-4、IL-10和IL-13刺激，其特征在于抗炎细胞因子的表达，以及促进组织重塑和免疫调节功能[3]。两种MΦ表型可共存，从而维持促(M1)和抗(M2)炎症反应之间的平衡[2]。M1和M2巨噬细胞释放可溶性因子的不同决定了肉芽肿疾病中T细胞反应的不同模式、迁移和类型。M1巨噬细胞与Th1(IL-2、IFN-γ)和Th17(IL-17)反应相关[4]。M2巨噬细胞与Th2反应相关。该机制的经典案例是结核性肉芽肿的形成[5-7]。

度普利尤单抗是一种全人单克隆IgG4抗体，通过与IL-4和IL-13受体复合物共享的IL-4Rα亚基特异性结合，抑制IL-4和IL-13信号传导，这导致 JAK/STAT通路下游受体信号的下调，IL-4或IL-13与未阻断受体的结合会激活酪氨酸激酶2和Januskinase(JAK)1/2。这些激酶激活转录因子STAT，调节基因表达。Romani证实IL-4抑制Th1发育并降低吞噬细胞和中性粒细胞抗真菌感染的活性[8]。Tsai等报道1例播散性球孢子菌病，单纯抗真菌联合干扰素治疗，效果欠佳。联合度普利尤单抗后临床及影像学改善明显，度普利尤可能通过抑制Th2环境从而阻断该真菌的播散[9]。近期多篇文章报道，正在接受度普利尤单抗治疗的患者，新型冠状病毒表现为无临床症状[10]，特应性皮炎患者金黄色葡萄球菌定植减少和传染性软疣皮损的自行消退[11,12]，证实度普利尤单抗可通过调节宿主体内的免疫反应增强抵御病原微生物感染的能力。

该例患者临床表现典型，多次病理检查符合感染性肉芽肿，真菌、细菌、病毒等相关检查均阴性，皮损的微生物宏基因组学未检测到可疑微生物的存在，传统的抗感染、抗免疫治疗效果欠佳。查阅文献，大多数播散性感染性肉芽肿患者存在基因缺陷等，本患者也进行了全外显子测序，结果是1号染色体大片段的重复序列，进一步查阅文献，该染色体异常，往往伴随血液系统的肿瘤，然而该患者多次血液系统常规检查，均未见明显异常。患者皮损中高表达IL-4和IL-13，二者水平的增加会抑制M1、MΦ中的杀微生物活性[6]，度普利尤单抗阻断IL-4和IL-13，可能间接增强M1、MΦ的杀菌活性。基于此，与患者沟通，患者知情同意并愿意尝试应用度普利尤单抗。联合米诺环素、克拉霉素、氨苯砜治疗3周后，皮损明显减轻、消退。定期监测免疫细胞因子，发现应用度普利尤单抗3次后，免疫细胞因子均回归到正常范围，炎症因子风暴得到有效控制，皮损也明显消退。目前该患者已随访半年，病情平稳，皮疹持续消退中。度普利尤单抗是否通过改变T细胞分化和功能，增强吞噬细胞杀微生物活性从而控制疾病进展仍然未知，具体机制有待于进一步研究。