晚期肺癌患者应用PD-1抑制剂致银屑病样药疹一例并文献复习

方兆珺 王鲁梅 李俊杰

东莞市人民医院，广东东莞，523018

PD-1抑制剂是一类用于肿瘤免疫治疗的新兴药物，尤其对晚期恶性肿瘤患者的疗效显著，目前已在临床上广泛应用并取得可靠疗效[1]。替雷利珠单抗作为我国自主研发并获批上市的一种PD-1抑制剂，具有出色的抗肿瘤活性和疗效，在晚期肺癌、食管癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者中使用均取得良好的治疗效果[2-4]。然而，近年来，不断有PD-1抑制剂使用后出现免疫相关性不良反应的报道，其中皮肤毒性最为常见，如非特异性皮疹、瘙痒、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病等[5]。本文报道1例我院收治替雷利珠单抗使用后导致的银屑病样药疹，并文献复习。

1 临床资料

患者，男，75岁。因全身红斑、鳞屑伴瘙痒3个月余，加重10天，于2020年11月1日就诊于我院。患者于3个月余前因“晚期肺癌”首次使用“替雷利珠单抗”一周后出现甲床增厚、脱屑，随后四肢逐渐出现境界清晰的鳞屑性皮疹，伴有瘙痒，可忍受，诉伴有关节疼痛，于当地医院治疗后症状无明显好转。10天前患者皮疹范围进一步扩大，蔓延至躯干，瘙痒加重，伴双下肢肿胀，无明显肿痛，可自行行走，遂至我院就诊。患者既往无银屑病病史及家族史。皮肤科检查：全身散在较多鳞屑性红斑、斑片、斑丘疹，边界清楚，部分皮疹融合成片，以四肢明显，表面覆盖多层、干燥的银白色鳞屑，蜡滴现象(+)，薄膜现象(+)，Auspitz征(+)，可见同形反应。累及头皮，头屑明显，皮损处头发成束状。皮疹间皮肤正常。局部皮肤见小脓疱。各趾、指甲不同程度变形、凹陷，双手手指肿胀。双下肢凹陷性浮肿(图1)。实验室检查：生化提示白蛋白26.3g/L，血常规、肝功能、肾功能、电解质等均无明显异常。皮损组织病理示：(右下肢皮疹)送检皮肤组织，角质层角化过度，部分区域表皮变薄，基底层见色素沉着，真皮浅层血管及皮肤附属器周围以淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润(图2)。结合患者病史、体征及病理学检查，诊断为：银屑病样药疹。治疗：入院后予依巴斯汀10 mg口服每日1次、酮替芬1 mg口服每日1次、硫代硫酸钠0.64 g静脉注射每日1次、复方甘草酸苷60 mg静滴每日1次、外用卤米松每日2次、润肤霜每日2次，持续至出院；呋塞米20 mg口服每日2次、左氧氟沙星0.4 g静滴每日1次，持续1周。2020年11月3日生化提示白蛋白(ALB)偏低为26.3 g/L，予输注人血白蛋白50 mL静滴每日1次，持续6天。2020年11月5日结合病理结果明确诊断后加用甲泼尼龙30 mg静滴每日1次，持续4天；病情控制后甲泼尼龙减量至24 mg口服每日1次，持续2天；经治疗11天后患者病情明显好转，无新发皮疹，鳞屑整片脱落，脱落后局部皮肤呈淡红色(图3)，予出院，嘱患者甲泼尼龙逐渐减量至停药：甲泼尼龙24 mg口服每日1次，持续2天；16 mg口服每日1次，持续3天；8 mg口服每日1次，持续2天，至停药。目前仍在持续随访中，患者皮疹未出现复发。

图1 1a:躯干散在较多鳞屑性红斑、斑片、斑丘疹，边界清楚；1b:双手皮疹融合成片，表面覆盖多层、干燥的银白色鳞屑，指甲不同程度变形、凹陷，双手肿胀；1c：双下肢片状皮疹，伴脱屑 图2 2a:角质层角化过度，部分区域表皮变薄，基底层见色素沉着；2b：真皮浅层血管及皮肤附属器周围见以淋巴细胞为主的慢性炎细胞浸润(HE,2a:×200；2b:×100) 图3 3a:躯干皮疹减少，颜色变淡；3b:四肢鳞屑整片脱落，脱落后局部皮肤呈淡红色

2 讨论

肺癌是威胁全球人民健康的一种常见恶性肿瘤，据最新统计，2020年全球约有220万新发病例和180万死亡病例，发病率在全部恶性肿瘤中占11.4%，仅次于乳腺癌，高居第2位，死亡率高达18%，高居第1位[6]。肺癌早期缺乏特异性症状，多数患者就诊时已属晚期，且以非小细胞肺癌多见，导致临床上肺癌患者的五年生存率低。免疫治疗本质上是依靠自身免疫系统的激活，调动机体免疫机能实现对肿瘤细胞的控制和杀伤。近年来，国内外研究显示免疫治疗在晚期肺癌患者治疗中有明显的临床价值，能够有效延缓肿瘤进展、延长患者生存[7]。免疫检查点抑制剂是当前肿瘤免疫治疗的一种新武器，包括CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抑制剂，后者通过抑制PD-1/PD-L1的过度表达，阻止肿瘤免疫逃逸，进而杀灭肿瘤细胞，在抗肿瘤方面表现出明显的优势使其迅速成为全球研究热点。

替雷利珠单抗是我国百济神州生物科技有限公司自主研发的一种新型抗PD-1的人源性单克隆抗体，临床上已用于至少经过二线化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、含铂化疗失败且PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌、无法手术切除的局部晚期肺癌或转移性鳞状非小细胞肺癌和失去手术机会的晚期肝细胞癌等的治疗[8]。Wang等[2]进行的替雷利珠单抗联合铂类化疗作为晚期肺癌一线治疗的2期研究显示两者联合使用有良好的耐受性，且表现出持久的抗肿瘤活性。Lu等[9]进一步进行的随机多中心3期研究结果显示与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长无进展生存期，提高应答率，延长应答时间，为晚期肺癌的一线治疗提供了一种新的潜在选择。

随着PD-1抑制剂在临床上的广泛应用，越来越多的问题逐渐显露出来，其中以过度激活免疫系统引起的免疫相关不良反应(immune-related adverse events, IrAEs)最受关注。IrAEs可累及肺脏、肝脏、胃肠道、甲状腺、骨髓、皮肤等多个器官，其中以皮肤受累较为常见，如非特异性皮疹、瘙痒、脱发、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病等[10]。近年来，国内关于PD-1抑制剂使用后致皮肤不良反应的报道屡见不鲜，陈媚等[11]报道一例肺鳞癌患者使用PD-1抑制剂Keytruda后发生药疹被误诊为银屑病的患者，同样何春霞等[12]也报道了一例肺鳞癌患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗后导致皮肤病变的患者。

替雷利珠单抗作为一种刚上市不久的新药，查阅文献发现国外已有临床上用于晚期肺癌治疗后出现严重皮肤不良反应的报道，如Kerkemeyer等[13]报道了一例晚期肺癌患者在使用替雷利珠单抗治疗期间发生的类天疱疮样扁平苔藓。而国内尚无替雷利珠单抗治疗晚期肺癌后引起皮肤不良反应的报道。本例晚期肺癌患者在首次使用替雷利珠单抗后便引起严重皮肤不良反应，由于缺乏该药引起银屑病样药疹的报道，起初被误诊为银屑病，导致治疗效果欠佳，病情恶化。有研究表明，7%～13%的晚期肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后经历了3级或更高的毒性反应，且在临床实验中，多达2%的患者死于IrAEs[14]。然而，大量研究显示多数IrAEs可以通过糖皮质激素和其他辅助药物成功地控制[15]。依据患者用药史及病理学检查，该病例明确诊断为银屑病样药疹，查阅替雷利珠单抗说明书，同时参照免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南，暂停免疫治疗，加用糖皮质激素治疗后患者病情好转，无新发皮疹，原有皮疹渐消退。

综上所述，替雷利珠单抗引起银屑病样药疹目前报道较少，在发病早期容易误诊，可以结合患者既往病史和病理检查进行明确诊断，一经确诊可通过有序治疗进行控制，本案例的诊疗过程可以给临床医师提供参考。