重组人尿激酶原治疗老年急性ST 段抬高型心肌梗死的有效性及安全性分析

农耀明 雷灵亮 张长海 贝俊杰 赵丽霞

随着我国老龄化进程加快,老年人口高龄化趋势日益明显,冠心病等心血管疾病的罹患率增加［1］。急性心肌梗死是冠心病中最为严重的一种类型,可并发恶性心律失常、心力衰竭、心源性休克,严重者可致患者死亡。老年急性ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者常因年龄大、器官功能下降等原因病情更危重,致死、致残率更高,如不能及时救治,后果将更加严重,因此早期开通“罪犯血管”、挽救缺血心肌是治疗的核心。根据我国目前国情,很多基层医院尚未能够开展急诊冠状动脉(冠脉)介入治疗,静脉药物溶栓仍是广大基层医院治疗老年STEMI 的重要方案,所以,选择安全、有效的溶栓药物是关键。重组人尿激酶原(recombinant human prourokinase,rhPro-UK)是特异性的纤溶酶原激活剂［2］,在临床治疗STEMI 患者中表现突出,比传统的尿激酶(urokinase,UK)溶栓效果更好、安全性更高［3-5］。但是,目前关于rhPro-UK 溶栓的研究中所纳入患者的年龄多为75 岁以下,对于75 岁以上高龄老年患者溶栓的有效性、尤其安全性研究较少。因此,本文对2018年1月～2020年12月本院40例STEMI患者进行了回顾性分析,研究rhPro-UK 在老年患者、尤其是高龄老年患者中使用的效果和安全性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月～2020年12月本院40例STEMI 患者,按年龄分为老年1 组(≥75 岁,＜85 岁,8例)、老年2组(≥65岁,＜75岁,12例)及对照组(＜65岁,20例)。老年1组男5例、女3例。老年2 组男8例,女4例。对照组男13例,女7例。三组年龄比较,差异有统计学意义(P＜0.05)；三组性别、发病至溶栓时间及溶栓前血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、肌酐水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。纳入标准［6］：①持续性胸痛≥30 min,含服硝酸甘油症状不缓解；②相邻2 个或2 个以上导联ST 段抬高,在肢体导联≥0.1 mV,胸导联≥0.2 mV；③发病至溶栓时间≤6 h；④年龄18～85 岁；⑤均签署溶栓知情同意书。排除标准［6］：①非ST 段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛；②1 个月内有出血、外伤和内脏手术史,或目前有活动性消化道溃疡；③既往有过脑出血、蛛网膜下腔出血、卒中史,或颅内肿瘤；④高血压患者,血压≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤可能患有主动脉夹层动脉瘤、感染性心内膜炎；⑥严重心源性休克或严重左心衰竭肺水肿；⑦患有各种血液病、出血性疾病,或有出血性倾向；⑧严重肝肾功能障碍；⑨妊娠期。

表1 三组患者基本资料比较(n,)

表1 三组患者基本资料比较(n,)

注：与对照组比较,aP＜0.05；与老年2 组比较,bP＜0.05

1.2 方法 三组患者均进行rhPro-UK 溶栓治疗。在溶栓开始前立即给予患者阿司匹林肠溶片300 mg 口服,以后100 mg/d 口服；其他药物如硝酸酯类、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及他汀类药物等均按需常规使用。rhPro-UK 给药方案［7］：总量50 mg/次(老年1 组为45 mg/次),rhPro-UK 20 mg 溶于10 ml 生理盐水先在3 min 内静脉推注,剩余30 mg(老年1 组用量为25 mg)溶于90 ml 生理盐水在30 min内滴注完毕。给药前静脉推注普通肝素5000 U,继续以12 U/(kg·h)静脉滴注,溶栓及溶栓后应监测活化部分凝血活酶时间(APTT)或活化凝血时间(ACT)至对照值的1.5～2.0 倍(APTT 为 50～70 s),维持48 h。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 溶栓效果 包括胸痛缓解时间(溶栓开始后)、ST段回落≥50%时间(溶栓开始2h内)、CK-MB酶峰时间及临床再通情况。临床再通标准［7］:①溶栓2 h 内胸痛缓解；②ST 段回落:溶栓2 h 内心电图抬高最显著的导联ST 段迅速下降≥50%；③溶栓2 h 内出现短暂的再灌注心律失常；④CK-MB 酶峰前移至14 h 内。以上4 条标准中符合2 条或2 条以上者判定为血管再通,但仅有①和③项除外。

1.3.2 出血及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生情况 出血包括轻、中、重度出血［8］。轻度出血：皮下出血小血肿、穿刺部位渗血及黏膜出血等,不需要输血；中度出血：需要输血,但未导致血流动力学异常；重度出血：可危及生命,包括颅内出血或出血导致需要干预的血流动力学异常。MACE 包括梗死后心绞痛、再发心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组溶栓效果比较 三组胸痛缓解时间、ST 段回落≥50%时间、CK-MB 酶峰时间及临床再通率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组溶栓效果比较［ ,n(%)］

表2 三组溶栓效果比较［ ,n(%)］

注：三组比较,P＞0.05

2.2 三组出血及MACE 发生情况比较 老年1 组和老年2 组轻度出血发生率均为25.00%,均高于对照组的15.00%,但差异无统计学意义(P＞0.05)。老年1 组MACE 发生率为12.50%,老年2 组为25.00%,对照组为15.00%,三组MACE 发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 三组出血及MACE 发生情况比较［n(%)］

3 讨论

我国从1999 年开始进入老龄化社会,而且老龄人口基数大、增长迅速,截至2017 年底,全国≥65 岁老年人口达1.58 亿人,占总人口的11.4%［1］。老年人心血管疾病患病率高,尤其是急性心肌梗死,已经成为影响老年人致死、致残和生活质量下降的重要原因,并给患者家庭带来巨大负担。对急性心肌梗死的老年人进行及时救治,开通“罪犯血管”是挽救老年患者生命、改善心脏功能以及生活质量、减轻家庭以及社会负担的重要措施。

rhPro-UK 是UK 的前体,但与UK 的非特异性溶栓机制不同,rhPro-UK 是特异性纤溶酶原激活剂,其在血浆中是惰性的,不激活血液中游离的纤溶酶原,而是在血栓形成部位特异性激活纤溶系统,即通过激活结合在形成血栓的血纤维蛋白上的纤溶酶原启动局部纤溶活性,并通过与纤溶酶原的交互激活机制使局部纤溶活性增殖放大,进而实现其溶解血纤维和栓塞血栓的专一性和高效性［9］,与传统的UK 相比,其具有溶解血栓特异性更强、血管开通率更高、安全性更好的特点,临床治疗STEMI 效果显著［3-5,10］。但是,目前国内外对rhPro-UK 在老年人群中使用的有效性和安全性研究较少。本文重点对rhPro-UK 在老年STEMI 患者中的应用进行了研究。为进一步细化研究,本研究将患者按年龄分为老年1组(≥75岁,＜85岁,8例)、老年2组(≥65岁,＜75岁,12例)及对照组(＜65岁,20例)。本研究结果显示,三组胸痛缓解时间、ST 段回落≥50%时间、CK-MB 酶峰时间及临床再通率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。三组轻度出血发生率及MACE 发生率比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。由此说明rhPro-UK 用于老年STEMI 患者的溶栓治疗是有效和安全的。

国外早期曾对Pro-UK 溶栓进行研究,认为其导致的出血发生率较高［11］,因此未能在国外临床上推广应用。汪雁博等［4］对国产rhPro-UK 在我国上市以来公开发表的对照研究进行了Meta 分析,结果发现,与UK 相比,rhPro-UK 治疗急性心肌梗死时血管再通率高,住院期间MACE 发生率较低,出血并发症少,分析其主要原因是Pro-UK 用量与国外不同,国外相关研究中Pro-UK 人均用量约80 mg,而我国研究为40～60 mg。Ouriel 等［12］的研究提示,Pro-UK 的安全性和有效性与剂量相关。Pro-UK 在血浆中有少量水解转化为双链的UK,其转化速度与Pro-UK 在血液中的浓度相关［13］。当给药剂量达到80 mg 时,血浆中Pro-UK水解转化为UK 的比例增高,导致其溶栓特异性下降,出血风险增加；而使用50 mg 的剂量方案(20 mg 静脉推注,余量30 mg 在30 min 内静脉滴注)时其UK 转化率低,因此溶栓特异性高,出血风险低［5］。姚朱华等［14］研究进一步提示,高龄、女性、贫血、肾功能不全等因素是rhPro-UK 溶栓后出血的重要预测因子。因此,目前国产rhPro-UK 说明书的推荐使用剂量为50 mg/次,且提示年龄≥75 岁慎用及酌情减量,主要考虑出血危险性可能增加。本研究中老年1 组(≥75 岁,＜85 岁)rhPro-UK 的剂量为45 mg/次,结果显示,溶栓效果及不良反应与老年2 组和对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。

综上所述,rhPro-UK 对老年STEMI 患者的溶栓治疗有效性高,安全性好,值得在基层医院中推广使用。