血清NRP- 1、IL- 8 水平与乳腺癌患者临床病理特征的相关性

赵震，胡惠军，古彩红

惠州市第三人民医院病理科，广东惠州 516000

乳腺癌具有较高的发病率及病死率，早期乳腺癌并无明显临床特征，易被临床忽视，随病情进展至中晚期，病灶出现远处转移，严重影响患者生存质量。因此，如何准确判断乳腺癌患者的临床病理特征，对临床制定治疗方案具有重要意义。 神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1） 是一种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体，其可促进肿瘤血管生成[1]。 白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）是趋化因子中的一种细胞因子，参与和调节机体的生理和病理过程，具有强效的促血管生成作用[2]。由此推测，血清NRP-1、IL-8 水平可能与乳腺癌患者的临床病理特征存在一定的关联性。 鉴于此，该研究以第三人民医院2019 年1 月—2020 年12 月收治的100 例乳腺癌患者作为研究对象， 分析其血清NRP-1、IL-8 水平与患者临床病理特征的相关性。 现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

该研究经惠州市第三人民医院医学伦理委员会批准。选取惠州市第三人民医院收治的100 例乳腺癌患者作为研究对象。其中年龄31～75 岁，平均（53.15±6.31）岁；体质量45～80 kg，平均（62.39±5.49）kg。 患者及其家属均自愿签署知情同意书。

纳入标准：①乳腺癌符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南及规范（2017 年版）》[3]中相关诊断标准，且经组织病理学检查确诊；②患者在入院前3 个月内未接受乳腺癌相关治疗，且预计生存期＞6 个月；③凝血功能正常者。 排除标准：①合并其他类型的恶性肿瘤者；②合并中重度感染性或传染性疾病者；③高血压、糖尿病等未得到有效控制者。

1.2 方法

①血清NRP-1、IL-8 水平测定：所有患者均在入院次日清晨采集空腹外周静脉血3 mL，以3 000 r/min，15 cm 半径离心10 min 后取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清NRP-1、IL-8 水平。

②临床病理特征：依据组织病理学检查结果明确患者临床病理特征， 共包括： 肿瘤直径（以4 cm 为界）、病理类型（非浸润性癌、浸润性癌）、是否发生淋巴结转移、临床分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、发病部位（左胸、右胸）等。

1.3 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理，计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间用独立样本t 检验；计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。 绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）， 以曲线下面积（area under curve，AUC），检验血清NRP-1、IL-18 水平对乳腺癌临床病理特征的预测价值，AUC≤0.5 无预测价值，AUC 在0.5～0.7 之间预测价值较低，AUC 在0.7～0.9 预测价值较好，AUC＞0.9 预测价值好。

2 结果

2.1 不同临床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平比较

淋巴结转移、 Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平高于淋巴结未转移、 Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，差异有统计学意义（P<0.05）；不同肿瘤直径、疾病类型、发病部位的乳腺癌患者的血清NRP-1、IL-8 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1、表2。

表1 不同临床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1 水平比较[(±s),ng/mL]

表1 不同临床病理特征的乳腺癌患者血清NRP-1 水平比较[(±s),ng/mL]

临床特征分类血清NRP-1 水平t 值P 值肿瘤直径(cm)0.475 0.636淋巴结转移3.233 0.002临床分期3.124 0.002发病部位0.145 0.885病理类型≥4（n=35）＜4（n=65）是（n=31）否（n=69）Ⅰ～Ⅱ期（n=63）Ⅲ～Ⅳ期（n=37）左胸（n=46）右胸（n=54）浸润性癌（n=52）非浸润性癌（n=48）1.87±0.38 1.92±0.40 2.34±0.42 1.75±0.37 1.85±0.25 2.43±0.31 1.79±0.28 1.82±0.30 1.81±0.21 1.75±0.23 0.322 0.748

表2 不同临床病理特征的乳腺癌患者血清IL-8 水平比较[(±s),μg/L]

表2 不同临床病理特征的乳腺癌患者血清IL-8 水平比较[(±s),μg/L]

临床特征分类血清IL-8 水平t 值P 值肿瘤直径(cm)≥4（n=35）＜4（n=65）是（n=31）否（n=69）Ⅰ～Ⅱ期（n=63）Ⅲ～Ⅳ期（n=37）左胸（n=46）右胸（n=54）浸润性癌（n=52）非浸润性癌（n=48）89.58±4.64 86.26±4.71 113.29±8.67 98.64±7.12 90.38±6.58 110.25±7.31 88.96±5.61 90.25±5.75 89.67±5.23 91.46±5.77 1.620 0.108淋巴结转移6.600＜0.001临床分期9.530＜0.001发病部位0.285 0.776病理类型0.365 0.716

2.2 血清NRP-1、IL-8 水平对临床病理特征的预测价值

分别将乳腺癌患者淋巴结转移、临床分期情况作为状态变量（1=转移、0=未转移）、（1=Ⅲ～Ⅳ期、0=Ⅰ～Ⅱ期），将血清NRP-1、IL-8 水平作为检验变量，绘制ROC 曲线，见图1、图2。 血清NRP-1、IL-8 水平预测淋巴结转移、临床分期的AUC 均＞0.7，均有一定预测价值。 见表3。

图1 血清NRP-1、IL-8 水平对乳腺癌淋巴结转移的ROC 曲线

图2 血清NRP-1、IL-8 水平对乳腺癌临床分期的ROC 曲线

表3 血清NRP-1、IL-8 水平对乳腺癌临床病理分期的预测价值分析

3 讨论

目前，临床上判断乳腺癌患者的临床病理特征多依赖于组织病理学诊断，该种方式存在创伤性，患者易出现应激反应、疼痛等情况，耐受性较差[4-5]。 因此，探寻判断乳腺癌患者临床病理特征的安全、 高效指标，已成为临床医患关注的重点[6]。

该研究结果显示，肿瘤直径≥4 cm、淋巴结转移、Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者血清NRP-1、IL-8 水平高于淋巴结未转移、Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，提示随着乳腺癌病情的进展，血清NRP-1、IL-8 水平也逐渐升高，由此推测，血清NRP-1、IL-8 水平可能参与了乳腺癌病情进展；且经Logistic 回归分析结果显示，血清NRP-1、IL-8 水平升高与乳腺癌淋巴结转移、 临床分期等病理特征有关。 分析其原因： ①血清NRP-1 是一种VEGF 的共受体，在血管生成、轴突导向中具有重要作用[7]。 相关研究表明，血清NRP-1 在多种恶性肿瘤中均呈异常高表达，如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等[8]。血清NRP-1 可与VEGF165 结合， 以促进血管生成、细胞迁移，其可促进乳腺癌肿瘤血管生成，在肿瘤细胞增殖、分化、转移等过程中均发挥着重要作用，血清NRP-1 水平升高，可促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤侵袭能力， 增加乳腺癌转移风险， 提高患者的临床分期[9-10]。 且李俐姗等[11]研究中发现，乳腺癌I 期NRP-1为1.42 ng/mL，Ⅱ期为2.28 ng/mL，Ⅲ期为2.48 ng/mL，可见疾病越严重，NRP-1 水平越高，与该研究结果类似。②血清IL-8 可与其特异性受体结合，参与及调节机体生殖生理及病理过程[12]。IL-8 参与肿瘤细胞的上皮间充质转化过程，其水平升高可刺激乳腺癌肿瘤细胞表面的E-钙黏蛋白表达下调，增强波形蛋白表达，促进上皮间充质转化，改变肿瘤细胞形态、骨架，增强肿瘤细胞迁移及侵袭能力， 进而促进乳腺癌病情进展，提高临床分期，增加转移风险[13-15]。 IL-8 可激活Wnt/β-catenin 信号通路， 促进基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）及MMP-9 表达，破坏细胞外基质，降低细胞与细胞之间的连接，促进肿瘤细胞侵袭、迁移，增加乳腺癌转移风险，提高临床分期[16]。钟延法[17]研究证实乳腺癌骨转移患者中IL-8 水平（117.85±2.56）pg/mL 高于未转移者（68.95±19.79）pg/mL，该研究也进行了证实。此外，该研究经ROC 曲线进一步证实， 血清NRP-1、IL-8 水平预测淋巴结转移、临床分期的AUC 均＞0.7，均有一定预测价值。

临床上针对血清NRP-1、IL-8 水平异常高表达的乳腺癌患者，需尽早采取影像学检查[18]，以明确患者淋巴结转移及临床分期情况，并采取有效措施进行干预，未来临床可将血清NRP-1、IL-8 水平作为治疗新靶点，通过调控二者表达，以降低淋巴结转移风险，延缓肿瘤进展。但该研究并未将血清NRP-1、IL-8 水平进行联合评估，研究结果存在局限性，未来仍需进行前瞻性研究加以验证。

综上所述，血清NRP-1、IL-8 水平异常高表达可能与乳腺癌患者的淋巴结转移、临床分期有关，临床上可通过检测血清NRP-1、IL-8 水平评估乳腺癌临床病理特征。