进展期生殖器和生殖器外硬化性苔藓的临床病理分析

吕嘉琪，常建民

1国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 北京医院皮肤科，北京 100730 2 中国医学科学院 北京协和医学院 研究生院，北京 100730

硬化性苔藓(lichen sclerosus，LS)是一种以色素减退和皮肤萎缩为特征的皮肤黏膜自身免疫性疾病[1]，好发于生殖器皮肤，生殖器外受累少见。诊断主要基于临床表现，对于表现不典型或疑有癌变者需行活检[2]，其典型病理表现为角化过度、毛囊角栓、表皮萎缩、基底细胞液化变性、真皮上部胶原纤维均质化，其下方见苔藓样炎症浸润。关于生殖器和生殖器外LS之间临床和病理学差异的研究较少，且对生殖器外LS分析的文献亦较少。本研究分析进展期生殖器和生殖器外LS的临床和病理学特征及其差异，以期提高病理科、皮肤科、妇科及全科医师对本病的认识并减少误诊。

资料和方法

资料来源回顾性分析2011年1月至2020年11月于北京医院皮肤科就诊并行皮肤活检确诊的LS患者，纳入标准：(1)进展期LS，即病理改变至少同时符合真皮浅层均质化与真皮内炎细胞浸润；(2)病程为2个月至30年。排除标准：活检前2个月内系统或局部使用过激素、抗生素或免疫抑制剂者。收集患者的性别、病程、发病年龄、皮损部位、症状、相关既往病史和病理改变。病理改变包括角化过度、毛囊角栓、棘层萎缩、棘层增厚、轻度海绵水肿、灶状角化不全、基底细胞液化变性、假上皮瘤样增生、真皮浅层均质化、血管扩张、炎症浸润模式及浸润细胞类型。本研究经北京医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

病理判读所有标本的病理学特征均经本院皮肤科2位副主任医师以上职称的医师共同判读，如判读结果有差异，两人共同商讨后得出结论。

统计学处理采用SPSS 25.0软件，不符合正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况55例进展期LS患者共有57例活检标本。其中男11例(20.00%)、女44例(80.00%)；年龄16～70岁，平均(44.1±14.9)岁；发病年龄14～69岁，平均(38.4±14.7)岁；病程2个月～28年；单发于生殖器者38例(69.09%)，其中伴肛周受累2例(3.64%)，单发于生殖器外者15例(27.27%)，生殖器和生殖器外LS并存者2例(3.64%)，均为女性。进展期生殖器和生殖器外LS患者性别、年龄、发病年龄、病程差异均无统计学意义(表1)。

表1 进展期生殖器和生殖器外LS患者的一般情况

临床表现及合并相关疾病女性生殖器LS主要表现为小阴唇、大阴唇、阴蒂及后联合的外阴瓷白色丘疹和斑块(图1A)，伴萎缩19例(47.50%)、苔藓化16例(40.00%)、紫癜8例(20.00%)、红斑5例(12.50%)，男性生殖器LS主要表现为龟头、包皮及包皮系带的瓷白色斑(图1B)，龟头干燥光滑，伴不同程度的尿流变细、排尿困难。生殖器外LS主要表现为生殖器外皮肤的瓷白色斑，伴萎缩和色素沉着；其中病变累及四肢4例(7.27%)(图2A、2B)、面部2例(3.64%)(图2C)、头皮1例(1.82%)(图2D)、颈部2例(3.64%)、前胸3例(5.45%)、肩部3例(5.45%)、背部8例(14.55%)(图2E)、腹部3例(5.45%)、臀部1例(1.82%)。

A.外阴瓷白色腊样质地的萎缩性斑片，小阴唇内侧见瘀点；B.龟头、包皮系带和包皮的白色萎缩性斑片

单发于生殖器和单发于生殖器外的LS患者共53例，其中无症状者15例(28.30%)，生殖器外LS组无症状的比例明显高于生殖器LS组(χ2=31.224，P=0.000)；有瘙痒者39例(73.58%)，生殖器LS组出现瘙痒的比例明显高于生殖器外LS组(χ2=39.073，P=0.000)；有自发性疼痛或性交痛者13例(24.53%)，均为生殖器LS患者(χ2=5.077，P=0.024)；6例(11.32%)合并其他自身免疫性疾病，均为女性，其中甲状腺疾病2例、硬皮病3例、同时合并类风湿性关节炎和2型糖尿病1例，两组差异无统计学意义(P=0.849)(表2)。

表2 进展期生殖器和生殖器外LS患者的临床特征比较[n(%)]

组织病理学特征活检标本中40例取于生殖器皮肤、17例取于生殖器外皮肤。生殖器LS出现棘层肥厚(χ2=4.402，P=0.036)、血管扩张(χ2=9.330，P=0.002)、嗜酸性粒细胞浸润(χ2=4.162，P=0.041)的比例高于生殖器外LS，出现毛囊角栓的比例低于生殖器外LS(χ2=5.076，P=0.024)，其余病理改变与LS发病部位之间均无相关性(P>0.05)(图3、表3)。

表3 进展期生殖器和生殖器外LS活检标本的病理特征比较[n(%)]

A.左上肢瓷白色萎缩性丘疹、斑片，其边缘见色素沉着；B.足背色素减退斑伴有中央色素沉着；C.面部多发色素减退斑，伴色素沉着；D.头皮色素减退性萎缩性斑块；E.背部白色萎缩性丘疹、融合性斑块，其上见粉刺样毛囊角栓

讨 论

85%～98% LS单发于生殖器皮肤，5%～20% LS单发于生殖器外皮肤[3]，由于本研究仅纳入经病理检查的进展期LS患者，故统计的单发于生殖器的LS患者比例(69.09%)低于文献报道。本研究4.44%女阴LS有生殖器外皮损，低于国外报道的18%[3]。LS的平均发病年龄为47岁，平均病程3～4年[4]，这与本研究结果相似，且笔者发现生殖器和生殖器外LS在发病年龄、病程方面无差异。生殖器外LS好发于上躯干、腋窝、臀部和大腿外侧，少数发生于口腔、眼眶下、阴囊、手掌或足底、甲或累及头皮致瘢痕性脱发[2]，本研究显示生殖器外LS最常发生于背部(14.55%)，其次为四肢(7.27%)、前胸(5.45%)、肩部(5.45%)和腹部(5.45%)。

A.典型表现为角化过度、毛囊角栓、棘层萎缩、基底细胞液化变性、真皮浅层均质化改变，其下方单一核细胞带状浸润(HE染色，×4)；B.生殖器LS假上皮瘤样增生(HE染色，×10)

本研究显示生殖器外LS通常无症状，偶有瘙痒，比生殖器LS的症状少，表明生殖器处的隐蔽环境及浸渍可诱发LS的瘙痒、烧灼和疼痛感[5]。既往研究显示28.4% LS患者至少患有一种自身免疫性疾病[6]，LS患者较正常人更易患甲状腺疾病、斑秃、硬皮病和恶性贫血；女性较男性LS患者更易合并自身免疫性疾病或有抗甲状腺抗体、抗核抗体升高[3]。比较进展期生殖器和生殖器外LS合并自身免疫性疾病的差异研究较少，本研究显示两组患者合并此类疾病的比例无差异。

几乎所有LS病理可见角化过度，真皮乳头层水肿、均质化改变，血管周围淋巴细胞浸润[4- 5]，与本研究结果相似。本研究近一半标本见基底细胞液化变性，扩大加重时可形成大疱；国外研究显示此表现在生殖器外LS比生殖器LS中更常见[4]，本研究显示两组比较差异无统计学意义。本研究显示毛囊角栓更常见于进展期生殖器外LS，与国外报道[4，7]一致，此表现多见于病程<1.5年的皮损中，随疾病进展变得不明显，留下萎缩、表面光滑的瓷白色斑块[8]，病程早期毛囊角栓阻塞毛囊可能导致晚期毛囊萎缩和消失[9]。本研究显示棘层肥厚在进展期生殖器LS中较生殖器外LS更常见，且发现1例生殖器LS出现假上皮瘤样增生，考虑是由于生殖器病变易致瘙痒使患者反复搔抓或存在尿液等慢性刺激，进而引起的反应性或修复性过度增生。生殖器LS棘层肥厚提示有增生型或混合型营养不良，可能具有恶性潜能。

LS最特征的病理改变是真皮乳头层的变化，早期乳头层水肿随病变的成熟乳头层水肿加重并逐渐被透明、均质的胶原纤维取代，浅层血管丛被推得更深以达真皮中部。真皮浅层均质化可作为进展期LS与其他疾病的关键鉴别点[9]，均质区中最常见的发现是弹力纤维缺失[10]，而真皮中深层的弹力纤维增加[11]。有文献报道所有LS标本可见毛细血管扩张[5，10]，本研究仅64.91%的活检标本可见此表现，进展期生殖器LS出现此表现的比例高于生殖器外LS，可能与生殖器较生殖器外皮肤生理上有更多血管供应有关。29%～53% LS病例可见嗜酸性海绵水肿或真皮嗜酸性粒细胞浸润，这类患者在治疗后症状改善不明显，可能与合并变应性接触性皮炎有关，建议这些患者行斑贴试验[12]。本研究19.30%标本有嗜酸性粒细胞，均来源于进展期生殖器LS，与生殖器外LS相比差异有统计学意义，考虑与生殖器皮肤更为薄弱敏感进而更易发生超敏反应有关。

需要注意的是，本研究为减小偏倚尽可能使纳入的病例处于同一时期(进展期)，即均可见真皮浅层均质化改变，而女阴LS起病初期约1/3活检标本中此特征并不明显，仅可见角化过度、角化不全、棘层肥厚、轻度表皮下水肿和苔藓样慢性炎症[13]，病理上易误诊为湿疹或非特异性外阴炎[1]，故临床怀疑本病但病理表现不具有特征性时并不能除外LS，皮肤科、妇科及全科医师应充分掌握其临床特征以做出正确诊断。

综上，本研究结果表明LS的临床表现和形态学变化受发病部位的影响，生殖器LS比生殖器外LS更易出现不适症状，前者在棘层增厚、毛囊角栓、血管扩张、嗜酸性粒细胞浸润等病理表现上与后者相比存在差异。分析生殖器和生殖器外LS的临床和病理特征及其差异有助于加强医生对本病的认识，可为未来开展有关生殖器或生殖器外LS发病机制的相关研究奠定基础。此外，未来仍需大样本研究进一步探讨在LS早期阶段或缺乏LS典型病理表现时可与其他皮肤病区别开来的病理学标准。