革兰阴性杆菌感染脓毒症患者B型利钠肽水平与血流动力学参数及炎性因子的相关性

黄 浩，陈湘平，李程锦，陈凤朱，林立伟，张金炎，滕真真，赵白荧

福建省立医院北院福建省老年医院重症医学科，福州350003

在临床工作中，经常遇到革兰阴性杆菌感染脓毒症患者B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)显著升高，但没有心力衰竭(心衰)的症状，血流动力学检测也无明显心衰表现。在没有进行床边超声心动图和血流动力学监测时，由于担心患者有严重的心衰，不敢进行容量负荷试验、被动抬腿试验或直接液体复苏，使患者无法得到有效的液体治疗。本研究通过前瞻性研究，旨在探讨革兰阴性杆菌感染脓毒症患者血清BNP水平与血清炎性细胞因子及血流动力学参数的相关性，以判断革兰阴性杆菌脓毒症BNP显著升高的原因。

对象和方法

对象选取2017年5月至2019年10月福建省老年医院重症医学科收治的革兰阴性杆菌感染引起脓毒症的患者。

入选标准：(1)符合2016年国际脓毒症诊断标准[1]；(2)血培养或脓肿、胸水、腹水培养检出革兰阴性菌；(3)入院后且发病24 h后，抽血检测BNP、内毒素、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、动脉血气分析、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)；(4)抽血检测前后2 h内行脉搏指示连续心排血量监测和心脏彩超检测。

排除标准：(1)患者既往有左心衰和/或右心衰，包括扩张型心肌病、急性或慢性肺心病、心脏瓣膜病等；(2)永久性心房颤动；(3)慢性肾衰竭患者。

伦理学：遵循的程序符合国家卫生和计划生育委员会制订的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，并通过医院伦理委员会审批(审批号：2017322)，治疗及检测受试对象或其亲属均知情同意。

观察指标

血检测指标：收集患者入院后且发病24 h以后的BNP(化学发光免疫分析法)、内毒素(动态浊度法)、PCT(电化学发光法)、CRP(免疫比浊法)、cTnI(化学发光法)、动脉血气分析指标(乳酸、剩余碱)。

经胸超声心动图指标：收集抽血检测前后2 h内的经胸超声心动图指标，包括左心室舒张期末容积、左心室收缩期末容积、舒张早期二尖瓣跨瓣血流速度峰值(early diastolic transmitral velocity，E)、二尖瓣环舒张早期运动速度(early mitral anulus diastolic velocity，E’)、三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)，计算左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、E/E’比值。LVEF≤50%提示收缩功能障碍[2]；E/E’比值≥15提示左室舒张功能不全；TAPSE<16 mm提示右室收缩功能障碍[3]。

血流动力学指标：收集抽血检测前后2 h内通过脉波指示剂连续心排血量监测仪用热稀释法测得的心排血指数(cardiac index，CI)，并收集中心静脉压(central venous pressure，CVP)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)。

统计学处理使用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料均进行正态检验，符合正态分布的连续变量以均值±标准差表示，组间比较采用t检验；分类变量以计数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。使用多元Logistic逐步回归法分析影响BNP水平升高的危险因素，入选标准α1=0.05和剔除标准α2=0.10。采用Pearson相关分析BNP与各指标的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基本情况纳入141例患者，排除35例，最终106例患者纳入研究。106例患者年龄(75.4±8.5)岁，男性62例、女性44例。除9例慢性阻塞性肺疾病患者外，其余患者发病前6个月内均无心悸、胸闷、下肢水肿等心衰症状。其中96例患者半年来检查过超声心动图，包括9例慢性阻塞性肺疾病患者，LVEF>50%，平均0.568+0.043。肺收缩压的估计值没有增加，无右心肥大和心房肥大。引起脓毒症的感染性疾病：51例(48%)腹腔感染，26例(25%)肺部感染，20例(19%)导管相关血流感染，6例(6%)皮肤和软组织感染，2例(2%)脓胸。引起脓毒症的病原菌：肺炎克雷伯菌33例(31%)，大肠埃希菌29例(27%)，铜绿假单胞菌20例(19%)，鲍曼不动杆菌14例(13%)，嗜麦芽窄食单胞菌4例(4%)，其他非发酵阴性杆菌6例(6%)。BNP平均值(2398.45±421.45)ng/L，其中高于平均值者有60例，这60例患者中CI<50.0 ml·s-1·m-2者有41例(68.3%)，LVEF≤50%者37例(61.7%)，E/E’≥15者38例(63.3%)，TAPSE<16 mm者24例(40.0%)。

BNP≥2400 ng/L的单因素分析结果以往国内外均无脓毒症患者BNP显著升高界值的研究，根据本研究中BNP的平均值，以BNP≥2400 ng/L作为分界线界定严重升高，对本研究的脓毒症患者进行分组以判断BNP严重升高的因素。将患者分为BNP<2400 ng/L组(46例)和BNP≥2400 ng/L组(60例)。单因素分析显示，急性生理学与慢性健康状况评分 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)、PCT、内毒素、LEVF、MAP、CVP、cTnI、CI、乳酸与BNP≥2400 ng/L有关(表1)。

表1 BNP≥2400 ng/L的单因素分析

多元Logistic回归分析BNP≥2400 ng/L的独立预测因子对APACHE Ⅱ、SOFA、年龄、内毒素、PCT、CRP、LVEF、E/E’、TAPSE、CVP、MAP、cTnI、CI、乳酸、碱剩余、动脉氧分压进行BNP≥2400 ng/L的多元Logistic回归分析，结果显示内毒素、PCT、LVEF、cTnI、CI、乳酸是BNP≥2400 ng/L的独立预测因子(表2)。

表2 BNP≥2400 ng/L预测因子的多元Logistic回归分析

BNP与内毒素、PCT、LVEF、CI、cTnI、乳酸的相关性BNP与CI(R=-0.514，P<0.001)、LVEF(R=-0.552，P<0.001)呈负相关，与乳酸(R=0.265，P=0.032)、cTnI(R=0.204，P=0.036)、PCT(R=0.801，P<0.001)、内毒素(R=0.765，P<0.001)呈正相关。CI、LVEF、PCT、内毒素的R值绝对值大于0.5，说明相关性较好(图1)。

图1 革兰阴性杆菌感染脓毒症患者BNP与CI(A)、LVEF(B)、PCT(C)、内毒素(D)、血乳酸(E)、cTnI(F)的相关性

讨 论

脓毒症是身体对严重感染的反应，这个反应同时伤害其自身的组织和器官，且出现威胁生命的状况[4]。以往研究表明，当心室肌细胞受到肌细胞伸展的刺激时，BNP分泌和释放到血液循环中[5]。脓毒症常合并心肌损伤，引起cTnI升高。心肌损伤达到一定程度，引起心功能障碍，导致心室扩张和压力超负荷，才会引起BNP升高[6]。本研究证实，cTnI虽然是BNP升高的独立预测因子，但OR值相对内毒素、PCT，明显更接近1，进一步行Pearson相关分析R值也相对较低，均提示BNP升高与内毒素和PCT有更密切的关系。所以心肌损伤可能是革兰阴性杆菌脓毒症患者BNP升高的一个因素，但不是最主要因素。本研究BNP显著升高组(BNP≥2400 ng/L)，cTnI均值0.57±0.35基本小于1，说明心肌损伤并不严重，和显著升高的BNP并不匹配也说明了这点。近年有研究显示，脓毒症患者BNP水平显著升高主要与炎性因子有关[7]；N末端前体BNP和脓毒症严重程度相关性强于血流动力学指标[8]。

LVEF和E/E’是诊断收缩功能障碍心衰和舒张功能障碍心衰的重要依据，TAPSE<16 mm是右心衰的重要依据[9]。热稀释法测定的CI也是诊断心衰的有力证据[10]。有研究证实，BNP≥700 ng/L判断存在失代偿心衰阳性预测值高于95%[11]。本研究60例患者BNP≥2400 ng/L，已明显超过这个数值。然而，这60例患者的其他心衰有力证据，如CI<50.0 ml·s-1·m-2仅有41例(68.3%)，LVEF≤50%仅37例(61.7%)；E/E’≥15仅38例(63.3%)，TAPSE<16 mm仅24例(40.0%)。迄今为止最大的研究也显示，脓毒症患者舒张性功能不全占54%，而收缩功能不全占23%，BNP显著升高占72%[12]。表明脓毒症患者BNP的增加很可能不是主要由心力衰竭引起。更早也有研究表明，在无心衰临床表现及心功能不全超声心动图证据的脓毒症患者中BNP水平也增高。Shor等[13]报道，21例左心室功能正常的脓毒症及脓毒性休克患者BNP>500 ng/L，且通过心脏彩超检测左心室功能无明显降低，并证实BNP水平与CRP、白细胞介素(interleukin，IL)- 6、APACHE Ⅱ显著相关。这些结果表明，BNP水平升高可以用另一种机制来解释，脓毒症患者BNP水平升高的另一个可能原因是大量炎性因子(如IL、肿瘤坏死因子)和内毒素的释放。另有研究显示，在人的孤立心室肌中，脂多糖诱导BNP合成；而肿瘤坏死因子-α、IL- 1β或IL- 6对BNP的释放无影响[14]。还有研究表明，脂多糖能够独立于心脏负荷条件而增加BNP的mRNA表达，诱导BNP浓度的显著增加[15]。细菌脂多糖是目前所知引起人血清PCT的水平升高最重要的一种刺激因子[16- 17]。本研究证实，LVEF、CI、乳酸、cTnI、内毒素和PCT是革兰阴性杆菌感染脓毒症患者BNP显著升高的独立危险因素，其中内毒素、PCT的OR值明显偏离1，相关性最好。进一步行相关性分析显示，BNP与PCT、内毒素呈强相关，比BNP与LVEF及CI关系更为密切；BNP与乳酸及cTnI相关性较弱。

脓毒症患者BNP升高，目前国内研究多集中在对脓毒症患者病情严重性关系和判断预后的意义[18- 19]。戢文利等[20]和陈太碧等[21]的研究均证实脓毒血症患者N末端B型利钠肽原水平与PCT水平相关。但他们都没有对比分析引起N末端B型利钠肽原升高的心衰及心肌损害指标。

内毒素的主要成分是脂多糖，由革兰阴性菌释放。革兰阴性菌感染后2 h内内毒素水平显著升高，8～24 h内达到峰值[22- 23]。PCT在细菌感染后4 h可检测到，6 h 后急剧上升，12～24 h达到峰值[16]。CRP在细菌感染后6～8 h开始升高，24～48 h达高峰[24]。BNP在心室肌受到刺激因素后约24 h达高峰[12]。内毒素、PCT、BNP和CRP均于24 h达到峰值，因此，本研究选择发病24 h后的指标值进行分析，减少了干扰因素。还需要更多基础研究进一步证实脓毒症引起BNP升高的主要因素。

综上，内毒素及炎症反应很可能是革兰阴性杆菌脓毒症BNP明显升高的更重要刺激因子，所以，革兰阴性杆菌脓毒症患者BNP明显升高时，要考虑内毒素及炎症刺激引起。如果无明显心衰症状体征或心脏彩超、血流动力学检测无严重心衰表现，且存在容量反应性，需要给予积极液体复苏。不要只因为BNP明显升高，就认为患者合并严重心衰，不予进行积极液体复苏。