失眠与微觉醒的相关研究进展

王 茹，唐吉友

山东大学附属山东省千佛山医院神经内科，济南 250014

失眠是当今社会的难题，病因错综复杂，病情反复，治疗手段单一且效果欠佳，对人体各个系统均存在慢性损害，降低人的生活质量及生存寿命。失眠是指以入睡时间延长、睡眠维持障碍以及白天功能受损如疲乏、烦躁不安等为主诉的疾病[1]。我国失眠障碍的患病率约15%，低于西方国家的患病率，平均年龄约43.7岁，老年人比年轻人更容易失眠，女性较多见[2]。失眠患者存在入睡后觉醒时间增加、觉醒次数增多以及较高比例的浅睡眠阶段和睡眠阶段之间过渡的增加等宏观结构的变化，也存在β波和γ波增加及微觉醒指数增加等微观结构的变化。微觉醒是睡眠期间大脑皮层的突然短暂激活，是可能导致清醒或引起一过性睡眠中断的现象[3]。由于早年翻译的问题，目前临床上理解的微觉醒(microarousal)实则为多导睡眠监测中判读的觉醒(arousal)，在外文文献中也用microarousal或arousal 来代表判读规则下的觉醒(arousal)。本文所述微觉醒即为判读规则下的觉醒。微觉醒指数增加目前被认为是睡眠碎片化的一种表现，频繁的微觉醒会打乱睡眠结构，使睡眠中最重要的3期睡眠及快速眼动睡眠比例降低，从而导致白天嗜睡、记忆力下降等症状[4]，这在多个临床试验中已得到验证。

目前觉醒的判读规则沿用1992年美国睡眠障碍协会制定的规则(arousal：在睡眠期如果突发脑电图频率转换，包括α、θ和/或大于16 Hz频率但不是睡眠梭形波，持续时间≥3 s，并且此前至少有10 s的稳定睡眠)，在近30年的研究中觉醒的概念已经被扩展，delta波或k型复合体等高振幅的脑电波，也反映了一种特殊的觉醒过程，同时调动了抗觉醒反应[5]。虽然该觉醒规则一直被质疑，但目前觉醒的判读仍然使用此规则[6]。经典的循环交替模式认为微觉醒是一种具有周期性的复杂的现象。微觉醒的发生不仅涉及大脑皮层区域，还涉及其他大脑中枢和周围神经成分。因此，睡眠中的觉醒反应并不局限于单一模式，而是一个连续频谱的一部分，包括脑电图同步特征、脑电图去同步特征或两者的结合[7]。

微觉醒的发生机制

微觉醒可分为继发于呼吸、腿动等事件的微觉醒及自发性微觉醒，在此仅叙述自发性微觉醒的发生机制。Halász和Bódizs[8]认为自发性微觉醒是健康睡眠调节的一部分，可能在睡眠的可逆性方面发挥作用，也就是说，如果没有微觉醒，睡眠可能就会持续进行下去。微觉醒也可以在睡眠和环境之间进行远程连接，以保持对外部危险的某种程度的警觉。在Dvir等[9]的研究中，通过经验分析、分析推导和模型模拟表明，微觉醒的本质可能是神经元的阈下电压波动引起的活动。

觉醒和正常清醒需要位于脑干和下丘脑后部的几个促觉醒神经核团协同活动，这些神经核团形成了上行觉醒系统，上行觉醒系统由两条主要通路组成。一种途径包括胆碱能神经元，通过丘脑和基底前脑[10]的神经支配产生皮层激活。通过第二种途径，单胺能神经元绕过丘脑激活外侧下丘脑区、基底前脑和大脑皮层的神经元群。Dvir等[9]证明自发性微觉醒由促醒神经元膜电位的随机波动引起。这些神经元的波动是一种内在现象，是在没有任何外部刺激的情况下观察到的，被称为阈下电压波动。具体地说，来自脑干促醒系统中一组神经元(每一个都低于激发阈值)的神经元噪声(即神经元阈下电位波动)电流的叠加超过皮质神经元的兴奋性阈值时，从而引发短暂的觉醒。神经元噪声有明显的温度依赖性—随着温度的升高，神经元噪声降低。该学说在婴儿猝死综合征中得到了很好的验证。早晨昼夜节律温度升高，加上环境温度升高和婴儿对环境温度敏感性高，可以显著降低觉醒能力，这是婴儿猝死综合征发生的可能原因。

微觉醒的意义

微觉醒是睡眠结构必不可少的部分Watson等[11]提出睡眠对神经活动的一种新的调节方式。睡眠并不能简单地降低神经元整体的放电率，快放电和慢放电神经元的放电频率在睡眠中是均匀的，这种效应是由于快速眼动期、非快速眼动期和微觉醒的贡献。非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠降低了快放电神经元的活性，并有可能上调慢放电神经元的放电。相比之下，快速眼动(rapid eyes movement，REM)睡眠的作用是降低整个频率谱的放电率，而微觉醒增加了慢放电神经元的放电频率。睡眠的最终结果是使神经元放电分布均匀化。这些发现与经典的突触内稳态模型[12]不一致，此研究表明微觉醒在睡眠稳态中减小放电离散度发挥着必不可少的作用，为睡眠调节网络兴奋性提供了新的视角。近年有研究认为微觉醒对慢波睡眠有调控及维稳的作用，其观察到微觉醒发生之前总伴随着皮层及海马局部场电位的振幅的突然降低及频率的动态跳跃[13- 14]，以此来对慢波睡眠进行调节。

微觉醒可以将睡眠者与周围世界联系起来，保持相关信息的选择，使机体适应外部世界的危险和需求。从这个动态的角度看，持续的阶段性事件会对信息处理的其他要素产生影响。觉醒的另一个作用是改变或多或少的刻板的内源性决定[5]。微觉醒的动力学和神经起源尚不明确，其病理标准尚未确定，目前在正常睡眠者中使用的一个合理的值是每小时10～12个觉醒[15]。

微觉醒参与睡眠知觉障碍及梦境回忆的过程与睡眠的客观评分相比，失眠症患者常有主观失眠。对入睡时间的错觉与过度觉醒有关，这是失眠病理生理学的一个关键概念。许多研究表明睡眠碎片化在睡眠起始的错觉中起作用，微觉醒作为睡眠碎片化的微观指标，也有关于微觉醒与睡眠知觉障碍的相关研究。研究显示原发性失眠患者的第一个睡眠周期在REM睡眠和NREM睡眠期间微觉醒的频率显著增加，REM期更加明显[16]。微觉醒频率在REM期中显著增加，提示失眠患者的REM期睡眠可能发生质的改变，表明失眠患者的REM睡眠可能特别容易受到干扰，与“快速眼动睡眠不稳定”假设[17]相符合。另外，当健康的睡眠者戴上面罩引起微觉醒时，他们报告的入睡潜伏期比对照组长，而多导睡眠监测计算的入睡潜伏期不长于对照组[18]。

2018年Siclari等[19]研究失眠患者NREM期微觉醒与梦境回忆之间的关系。梦的发生通常伴随背景慢波的减少，但在慢波减少的基础上会出现间断的又陡又大的慢波，而在大慢波后通常伴随微觉醒，在脑中央偏右侧区域记录到的微觉醒在梦境体验组和无法回忆的梦境体验组之间是有差异的，说明微觉醒可能会促进梦境的回忆，这一研究可能对失眠患者多梦提供了新的解释。

微觉醒导致精神障碍及认知障碍Baglioni和Riemann[20]认为，REM期睡眠的慢性碎片化可能导致神经网络的退化，包括边缘区和副边缘区。这种功能障碍可能导致情绪和认知改变，并增加患抑郁症的风险。脑电波频率的增快影响睡眠启动时记忆的形成，从而使失眠患者不能区分睡眠与觉醒，以及影响对入睡前等待时间及睡眠总时间的判断，可能也是导致失眠患者焦虑的一个原因。有研究显示，慢性失眠患者存在警觉性、注意力、定向力、记忆力以及执行功能等认知方面的损害[21]。微觉醒的数量增加可以减少情景记忆，特别是对空间和时间背景的回忆，这可能是海马体中产生了不稳定的信息存储[22]。在健康人的慢波睡眠期间，这种暂时编码的海马信息被重新激活并传递到大脑皮层并整合到更永久的记忆中，而频发的微觉醒导致慢波睡眠缩短，所以没有储存成为更永久的记忆。

微觉醒与应激反应有关在100名军官中，微觉醒指数增加被观察到作为早期生活创伤事件的结果，也与后期生活的夜间破坏性行为、潮热、噩梦等行为的增加有关[23]。在失眠症[16]、患有创伤后应激障碍的人群[22，24]以及创伤后应激障碍的动物模型中也可以观察到微觉醒的增加[25]。微觉醒与应激反应的作用机制被认为与蓝斑核有关。最近，Wassing等[26]证明不稳定的REM期睡眠可以阻碍夜间杏仁核反应的情绪处理过程。蓝斑被认为与应激反应有关，促进去甲肾上腺素的释放，阻碍突触的去电位，促进长期电位[27]。在REM期睡眠中，当包括杏仁核在内的边缘系统被激活时，蓝斑会被抑制。而不稳定的REM会使杏仁核的适应能力下降，导致蓝斑的持续激活，干扰大脑边缘回路的重组，从而使情绪压力在一夜之间消失的能力下降[28]。夜间杏仁核的适应能力与稳定的REM期睡眠的持续时间成正比，与REM期睡眠的不稳定性成正比。而杏仁核的夜间适应过程的慢性不足可能导致白天的过度兴奋。微觉醒被认为是失眠症的标志，且随着失眠症严重程度的增加夜间情绪调节的能力也会越差。这一机制的发现可能会为过度觉醒机制提供线索。

微觉醒与心率及血压的增加有关有很好的证据表明，微觉醒与血压和心率的增加有关。Sforza等[29]发现心率增加与运动相关微觉醒具有更强的相关性，血压峰值出现在微觉醒开始后平均(7.1±0.9)s。Azarbarzin[30]等研究微觉醒的强度与心率的关系，通过小波变换量化的微觉醒强度与微觉醒相关的心动过速密切相关，而且这种关系的增益在受试者之间不同。在每个受试者中，微觉醒强度和心率变化之间存在极好的相关性。大量低强度微觉醒不能甚至很少引起心率变化，提示低强度微觉醒可能没有临床意义，对于中等强度微觉醒，心率平均增加3.1～11.7次/min。但是，受试者之间的关系斜率差异很大，在给定的微觉醒强度下，受试者心率的增加有很大的差异。受试者之间的差异可能反映了不同的微觉醒反应和/或对给定微觉醒刺激的不同心率反应。

小结与展望

微觉醒作为睡眠的微观结构越来越受到关注，其与慢性失眠相关研究结论之间存在一些矛盾，需规模更大更深入细致的研究。期望通过微觉醒指标判断失眠严重程度及日间症状、对比治疗前后微觉醒指标的改变来评估治疗效果，睡眠微结构的定量分析有望成为评估睡眠质量的一个指标，是研究失眠与微觉醒之间关系的意义。