亚麻醉剂量艾司氯胺酮超前用药对老年患者全髋关节置换术早期认知功能障碍的影响

侯婷婷马传根向 导于沙双信文启 李爱香 张义轩

河南大学淮河医院 麻醉科，河南 开封475000

术后认知功能障碍（POCD）是术后常见中枢神经系统并发症，表现为情绪焦虑、精神错乱、记忆受损及人格改变等，在一定程度上不仅延长患者住院时间、降低生活质量，而且还可发展为不可逆的阿尔默海茨病，甚至导致死亡［1］。年龄、创伤刺激、手术应激反应、出血、脑血流减少、低氧血症、内环境失衡等可促进术后POCD 的发生［2］。老年人活动受限、运动量较小、加之骨质疏松症这一“健康杀手”，随着我国老龄化步伐日益加快，需要接受骨科手术治疗的老年患者逐渐增多，相对于年轻患者，术后发生POCD 的频率明显上升，如何改善这一问题是当前临床关注的焦点。艾司氯胺酮是一种手性环己酮衍生物，作为氯胺酮的右旋单体，可与多种受体相互作用，其与N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸（N⁃methyl⁃D⁃aspareare，NMDA）受体亲和力是氯胺酮的4 倍，能够非竞争性拮抗NMDA 受体，抑制其受体通道开放［3］，而NM⁃DA 受体通道与认知的形成和发展关系密切［4］。研究发现，给予大鼠麻醉剂量氯胺酮可明显增加POCD 发生率，而应用小剂量氯胺酮（氯胺酮剂量≤0.5 mg／kg）能够明显降低认知功能障碍的发生率［5］。艾司氯胺酮与氯胺酮的药理作用相似，但迄今为止，有关两者对认知功能的影响是否一致的研究较少，且具体机制尚未完全统一。有学者认为，艾司氯胺酮可抑制小胶质细胞增生和TLR4／NF⁃κB 信号通路，减少炎症因子如NSE 和S⁃100B 产生，从而改善患者认知功能［6］，受到医学界广泛重视。基于此，本研究选择麻醉诱导前静脉注射亚麻醉剂量艾司氯胺酮，旨在观察其能否对老年全髋关节置换术患者术后早期POCD 产生积极影响，为临床应用提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1～7 月、年龄65～89 岁、ASA 分级Ⅰ～Ⅱ、在河南大学淮河医院全麻下行全髋关节置换术患者60 例，按照随机数字表法分为观察组和对照组（n＝30）。观察组男12 例、女18 例，年龄（75.7±7.5）岁，体重质量指数（BMI）（22.5±1.7）kg·m-2，平均受教育年限（7.3±4.0）a，术前简易智能状态检查量表（MMSE）评分为（27.7±1.2）分。对照组男10 例、女20 例，年龄（77.1±7.7）岁，BMI（21.6±1.5）kg·m-2，平均受教育年限（6.9±3.5）a，术前MMSE 评分为（27.9±1.2）分。两组患者性别、年龄、BMI、受教育年限、术前MMSE 相比无显著差异（P＞0.05）。本研究通过我院伦理委员会批准，所有患者或家属术前均同意并自愿签署相关知情同意书。

1.2 排除标准

①术前存在中枢神经系统疾病、精神异常或心理障碍者；②长期服用药物对精神系统功能有不良影响者；③肝、肾功能严重异常者；④合并有影响机体代谢的继发性因素如甲状腺功能亢进症者；⑤存在严重高血压及心脑血管疾病者；⑥视听障碍而无法正常交流者；⑦手术效果不理想，需立即行2 次手术者；⑧术中出血量≥800 mL 者；⑨手术时间≥3 h者。

1.3 麻醉方法

按照美国麻醉医师协会（ASA）最新指南要求：术前禁食6～8 h，禁饮4 h，入手术室后开放静脉通道，常规监测血压（BP）、脉搏氧饱和度（SpO2）、心电图（ECG），面罩吸氧3 L／min。局麻下完成桡动脉穿刺和中心静脉穿刺。麻醉诱导前观察组静脉注射0.2 mg／kg 艾司氯胺酮（生理盐水稀释至1 mg／mL），1 min 内注入，对照组静脉注射等量生理盐水。注射完毕后两组患者均给予右美托咪定负荷剂量1 μg／mg，10 min 泵注完毕，随即以0.5 μg／（kg·h）微量泵持续静脉泵注，于手术结束前30 min 内逐渐减停至手术结束。麻醉诱导阶段方案：静脉注射咪达唑仑2 mg、舒芬太尼0.3 μg／kg、丙泊酚中／长链脂肪乳1.5 mg／kg、罗库溴铵0.6 mg／kg，可视喉镜直视下气管插管。麻醉维持阶段：瑞芬太尼泵注速度为0.2～0.3 μg／kg·min、七氟醚吸入浓度为1%～2%。根据手术刺激大小调节麻醉深度，维持血压波动≤25%基础值，术中低流量吸氧，维持SpO2≥95%。行机械通气，潮气量设置为6～8 mL／kg，呼吸频率12次／分，维持呼气末二氧化碳分压（ETCO2）在35～40 mmHg。术后根据患者体重采用相同配方配制静脉自控电子镇痛泵（舒芬太尼1.5 μg／kg，布托啡诺8 mg，阿扎司琼10 mg，用生理盐水配至100 mL，泵注速度2 mL／h，自控镇痛量0.5 mL，锁定时间15 min），连接静脉镇痛泵转入麻醉复苏室。

1.4 观察指标

观察记录两组患者：①术前（T0）、切皮时（T1）、手术开始后30 min（T2）、拔管时（T3）的MAP、HR。②于T0、术后24 h（T4）、术后72 h（T5）MMSE 检查量表进行评分，定于15 ∶00～17 ∶00 之间，测试患者定向、记忆、计算、语言及注意等认知功能，10 min左右完成。根据患者文化程度进行认知功能评价，总分值30 分，文盲≤19 分为认知功能障碍，受教育年限≤7 年者≤24 分为认知功能障碍，评分≤27 分为认知功能异常［7］。评分越低，则表明认知功能损害越严重［8］，测试由同一位参与者完成。③术后POCD 发生情况：术后MMSE 评分较术前低2 分则记录为发生了POCD。④T0、T4、T5时点采取患者静脉血液标本5 mL，室温下静置20 min，分离血清后保存于-80 ℃冰箱冷冻，采用酶联免疫吸附试验法测定NSE 和S⁃100B 血清浓度（试剂盒由北京百奥莱博科技有限公司提供）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验，组内不同时点比较采用重复测量方差分析；计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各时间点MAP、HR 比较

两组患者T1、T2和T3时点MAP、HR 均较T0显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者不同时点组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者各时间点的血流动力学指标（）

表1 两组患者各时间点的血流动力学指标（）

2.2 两组患者各时间点MMSE 评分比较

与T0、T5比较，两组患者T4时点MMSE 评分均明显降低（P＜0.05），组间比较T4时点MMSE 评分对照组显著低于观察组（P＜0.05）；两组患者T0和T5时点MMSE 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者手术前后MMSE 评分（）

表2 两组患者手术前后MMSE 评分（）

2.3 两组患者术后POCD 比较

观察组T4时点POCD 发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），T5时点观察组POCD发生例数少于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者术后POCD［（n（%）］

2.4 两组患者NSE 和S⁃100B 血清浓度比较

两组患者T0、T4、T5时点NSE 血清浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者T4、T5时点S⁃100B 血清浓度较T0显著升高（P＜0.05），且T4时点观察组与对照组比较，S⁃100B 血清浓度显著降低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者NSE 和S⁃100B 血清浓度（）

表4 两组患者NSE 和S⁃100B 血清浓度（）

3 讨论

术后早期POCD 定义为术后7 d 内出现的认知功能障碍［9］，是临床上常见的一种术后并发症。大多数POCD 具有可逆性，几天后可恢复正常，小部分POCD 可发展为老年痴呆。老年患者尤其是行全髋关节置换术患者术前大多伴有疼痛剧烈、睡眠状况差等症状，是术后POCD 高发人群［10］。国外学者发现，行全髋关节置换术患者术后POCD 发生率高达35%-65%［11］，这主要是因为行骨科手术过程中产生的微栓塞物质迅速进入血液循环造成大脑局部栓塞，进而影响了脑功能［12］。大量研究表明，老年患者术后POCD 的发生与麻醉因素密切相关，不同的麻醉药物对患者术后认知功能的影响也不尽相同［13］。因此，如何使用不同的麻醉药物降低患者术后早期POCD 发生率，是目前麻醉学领域亟须解决的一个重要问题。

患者在术前均存在不同程度的焦虑、精神过度紧张等现象，易致血流动力学剧烈波动，心、脑血管意外等并发症风险增加。因此，术前镇静就变得尤为重要。艾司氯胺酮为右旋氯胺酮，是一种具有镇痛镇静作用的新型麻醉药物，镇痛强度是氯胺酮的2 倍，达到相同的麻醉效果时其给药剂量是氯胺酮的1／2［14］。鉴于艾司氯胺酮的不良反应呈剂量相关性，艾司氯胺酮在临床应用中不仅能减轻对心脏的刺激、减小患者的心理影响、而且能明显降低患者术后早期认知功能障碍，具有药物代谢快、苏醒时间短、呼吸抑制轻、精神性不良反应少等优点，可安全应用于全身麻醉［15］。亚麻醉剂量氯胺酮是指静脉注射剂量≤0.5 mg／kg［16］，一方面根据氯胺酮与艾司氯胺酮镇痛强度比，另一方面考虑到老年患者因脏器功能减退，药物的代谢能力下降，血药浓度通常偏高，用药剂量应酌情减量，因此本研究选择艾司氯胺酮亚麻醉剂量为0.2 mg／kg。

MMSE 检查量表是当前较为敏感的认知缺损筛查工具之一，在记忆力测试方面尤为敏感。此量表简单易行，国内外广泛使用，常用于评价术后POCD发生情况，术后MMSE 评分较术前低2 分则可判定发生了POCD［17］。陆化梅等［18］于气管插管后20 min 静脉注射艾司氯胺酮0.5 mg／kg，结果显示术后12、24 h，艾司氯胺酮组患者MMSE 评分显著高于对照组。该研究于麻醉诱导前静脉注射亚麻醉剂量艾司氯胺酮，观察了其对老年全髋关节置换术患者术后早期POCD 的影响，认为术中应用亚麻醉剂量艾司氯胺酮可安全有效地改善患者术后短期内认知功能障碍。

本研究结果表明：两组患者切皮时、手术开始后30 min 及拔管时MAP、HR 均显著高于术前水平（P＜0.05），说明手术操作能引起患者血流动力学波动，这与石川等［19］的研究结果一致。两组患者组间比较无明显差异，表明实验组干预措施对患者生命体征基本无影响。两组患者术后24 h MMSE 评分明显低于术前，在术后72 h 又恢复至术前水平，说明骨科手术创伤大，对老年患者认知功能具有一定损害。观察组术后24 h MMSE 评分高于对照组，且术后24 h 内POCD 发生率显著下降（P＜0.05）。由此可见，艾司氯胺酮能安全有效降低患者术后早期POCD 发生率，保护患者认知功能，其机制可能与艾司氯胺酮激活突触信号通路、重塑神经环路突触信号间的连接从而使受损的神经细胞再次修复有关［20］。

近年来，随着对脑组织损伤的神经化学标志物的深入探索，研究发现，当人和动物的中枢神经系统受到一定损害或行心脏手术时，S⁃100B 和NSE 可迅速释放入血，S⁃100B 蛋白和NSE 血清浓度迅速升高。两者血清浓度的高低可评判脑损伤的严重程度，并作为POCD诊断的关键指标之一［21⁃22］。S⁃100 蛋白是酸性钙结合蛋白，参与调控蛋白磷酸化、酶活性、细胞增殖分化、细胞骨架的组成、膜结构的组成、维持钙离子浓度稳定，存在于神经胶质和雪旺氏细胞中，对认知功能作用明显［23］。NSE 为二聚体蛋白，是参与糖酵解途径的一种烯醇化酶，作为生物体内糖酵解途径的关键酶，存在于神经组织和神经内分泌组织中［24］。Rasmussen 等［25］认为行心脏手术患者NSE、S⁃100B 水平与术后早期POCD 发生率有关，而行腹部手术患者早期POCD 发生率仅与S⁃100B 呈一定相关性。本文研究结果表明，两组患者T4、T5时S⁃100B 血清浓度较T0时升高，观察组T4时S⁃100B 血清浓度显著低于对照组，而两组患者在T0、T4、T5时NSE 血清浓度比较均无明显差异，这可能是由于神经元仅受到轻微损伤时，NSE 敏感性降低所致［26］。

综上所述，亚麻醉剂量艾司氯胺酮超前应用可安全有效地应用于老年患者全髋关节置换术，不仅能够降低术后早期S⁃100B 血清浓度和POCD 发生率，而且还可改善患者手术后早期认知功能。但本研究也存在一定的局限性，如只记录了术后72 h 内患者认知功能情况，未观察术后远期的认知功能障碍，且研究样本量较小。因此，在后续的深入研究和探索中，还需进一步扩大样本量，以期为临床提供更加可靠的理论依据。