唇腺病理活检在干燥综合征疾病中的应用及价值

魏超楠 原艳妮 张琳琳 郭儒衡 李铭瑄 毋慧强 赵 清*

1.河南大学临床医学院，河南 开封 475000；2.河南大学淮河医院 风湿免疫科，河南 开封475000

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS），也被称为舍格伦综合征，为自身免疫性疾病，主要累及唾液腺、泪腺和其他外分泌腺体，常见症状是眼睛干涩、口干，并将导致肺、肾、皮肤、神经、血液和淋巴结及其他脏器系统受累。调查［1］显示，SS 的发病率在风湿免疫性疾病中居第2 位，多见于40～50 岁女性，各年龄段均可发病。

SS 起病隐匿，症状复杂多样，预后与病程长短、系统损伤严重程度有关。若就诊时病灶仅局限于外分泌腺如唾液腺、泪腺等，经医治后患者预后良好；出现内脏损伤时，经适当医治，病情尚能够得到控制；若医治不及时，病情会进一步恶化，出现肺纤维化、恶性淋巴瘤、肾功能不全、中枢神经系统病变等，预后非常差，严重影响SS 患者的生活质量。

因为其特异性较高，诊断干燥综合征很重要的是唇腺组织病理学检查。唇腺活检虽是有创检查，但伤害很小且可操作性好，术后并发症较少且发生几率很小。Obinata［2］的研究显示，唇腺活检的灵敏度为63.9%、特异度为91.9%。在临床中仍有18%～40% 患者的唇腺活检病理结果为阴性［3］，这可能与唇腺增龄性改变和SS 唇腺病理学变化相似有关。本研究旨在探讨唇腺活检病理结果对SS 患者的疾病活动指数、实验室指标及系统受累的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017 年1 月至2019 年1 月在河南大学淮河医院住院诊治的干燥综合征患者53 例，其诊断符合2002 年修订的SS 国际分类标准，且不符合排除标准［4］。

1.2 研究方法

回顾性收集整理干燥综合征患者的一般资料、临床症状、唇腺活检、血清学及免疫学指标、胸部CT、干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）等。

1）唇腺活检要领。对患者实行局部麻醉，在患者下唇收集1～2 只唇腺，用10%甲醛液固定，包埋切片后，苏木精⁃伊红染色。唇腺组织病理学检查的阳性标准为：4 mm2范围内出现1 个以上淋巴浸润灶（每灶炎性细胞≥50 个）［5］。

2）ESSDAI 评分内容。主要包括12 个方面，分别为肺、关节、皮肤、骨骼肌、周围神经系统、中枢神经系统、血液系统、血清学变化（主要为IgG）、肾脏、淋巴结、腺体、全身症状［6］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件对数据进行分析，用n（%）描述计数资料，用来表示契合正态分布的计量资料。采用χ2检验分析分类资料，用秩和检验分析等级资料，用Spearman 相关性分析进一步分析相关性。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 一般资料

本研究收集的53 例干燥综合征患者的病例中，女性52 例（占98.11%），男性1 例（占1.89 %）；患者年龄28～74 岁，中位数54 岁。根据唇腺活检情况将患者分为唇腺活检阴性组（4 mm2范围内淋巴浸润灶＜1 个）及唇腺活检阳性组（4 mm2范围内淋巴浸润灶≥1 个）。唇腺活检病理阳性组患者33 例（占62.26 %），阴性组患者20 例（占37.74 %）人，两组对发病年龄和性别都进行比较，结果显示均无统计学差异。

2.2 ESSDAI 评分和胸部CT

评估疾病严重程度，常用ESSDAI 评分，首先根据评分标准，将SS 患者分为两个亚组，其中活动组的ESSDAI ＞4 分，与之相反，而非活动组的ESSDAI≤4 分。唇腺活检的阳性组的ESSDAI 评分则为（11.9±7.11）分，唇腺活检的阴性组的ESSDAI 评分则为（10.4±8.18）分，唇腺活检阳性组与阴性组患者的疾病活动度没有统计学意义的差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者ESSDAI 评分与肺间质改变情况（n）

2.3 实验室指标

2.3.1 血常规及生化指标

唇腺活检阳性组中血红蛋白（HB）减少、血小板（PLT）降低、肌酐（Cr）升高的比例高于唇腺活检阴性组，具有统计学差异（P＜0.05）。相对唇腺活检阴性组，唇腺活检阳性组谷丙转氨酶（ALT）升高的比例低，两者间具有统计学差异（P＜0.05）。唇腺活检阳性组与阴性组患者的其他血清学实验室指标如谷草转氨酶（AST）、C 反应蛋白（CRP）等，未见显著性差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者血清学检查指标比较［n（%）］

2.3.2 免疫学指标

唇腺活检阳性组中抗SSA／RO52 抗体阳性、C3 减少的比例高于唇腺活检阴性组，具有统计学差异（P＜0.05）。唇腺活检阳性组与阴性组患者的其他免疫学实验室指标未见显著性差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者免疫学检查指标比较［n（%）］

2.4 相关性分析

干燥综合征患者唇腺活检病理结果与实验室指标的相关性如表4 所示，唇腺活检病理结果阳性与血红蛋白升高（r＝-0.290）、血小板升高（r＝-0.378）、谷丙转氨酶升高（r＝-0.324）、以及补体C3 升高（r＝-0.278）呈负相关，唇腺活检病理结果的阳性与肌酐的升高（r＝0.274）和An⁃SSA／RO52阳性（r＝0.401）呈正相关。

表4 两组患者血清学指标相关性分析

3 讨论

SS 是可以使全身多系统受累的一种慢性疾病，外分泌腺的淋巴细胞浸润是其主要的病理学表现。该病的发病原因和机制尚无统一结论，可能是病毒感染、性激素异常、遗传和环境等因素作用下，机体被引发了异常的免疫反应，并且对组织造成了损伤。作为诊断SS 的特异性较高的指标之一，唇腺活检的病理结果须满足每4 mm2范围内出现1 个以上淋巴浸润灶。王晨琼［3］认为随年龄增长而有唇腺淋巴细胞浸润呈增加趋势，使确诊结果不够严谨。本研究招募30 名不同年龄段的正常人的唇腺组织作为SS 患者的病理结果的确诊对照，以减小年龄因素对确诊的干扰。

临床工作中常用干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）对SS 病情进行评估的指数，而唇腺活检与ESSDAI 之间的联系，鲜有文献报道。本研究发现唇腺活检阳性组与阴性组SS 患者的疾病活动度未见显著性差异（P＞0.05），说明唇腺组织的炎性浸润程度与疾病的严重程度可能并无必然的联系。

干燥综合征常累及血液系统。据统计，临床上出现血小板减少的SS 患者约5%～13%，出现贫血的SS 患者约20%，出现白细胞减少的SS 患者约33%［7］。通过本研究，唇腺活检阳性组病例中血小板降低5 例（占15.1%）、贫血12 例（占36.4%）、白细胞减少12 例（占36.4%）；唇腺活检阴性组病例中血小板降低0 例、贫血2 例（占10%）、白细胞减少4例（占20%）。经统计学分析，结果提示唇腺活检病理结果呈阳性时，SS 患者更易出现贫血及血小板减少。此外，相较唇腺活检结果为阴性的患者，出现肌酐升高（0% vs 12.1%）的可能性在唇腺活检阳性的患者中更高。伴发血红蛋白减少的SS 患者中，肌酐异常升高的有3 例（占21%），且相关性分析显示，贫血的患者肾损害发生率较高，与已报道文献基本一致。故在SS 的诊断和治疗进程中，医生也应重视唇腺活检呈阳性的患者是否并发血液系统和肾脏的损害，及时调整治疗计划，更好地控制病情。

国内外研究［8⁃9］表明，干燥综合征出现肝损害的发生率为5%～35%，病程越长发生几率越大，患者可出现转氨酶、胆红素等异常升高。在本研究选取的病例当中，伴发谷丙转氨酶（ALT）升高的SS 患者有8 例，占15%。相较于唇腺活检阳性的患者，唇腺活检检查结果为阴性的患者，往往更易出现ALT 升高（6.1% vs 30%）。因此，SS 患者应定期监测肝功能，及时遏制SS 肝损害的进一步发展，同时应重视对唇腺活检阴性、出现不明原因的ALT 异常升高的患者进行SS 的筛查，以免延误治疗。

SS 患者受累的唇腺组织中以T 淋巴细胞浸润为主，还包括B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及NK 细胞［10］。SS 患者外分泌腺中浸润的T 淋巴细胞可释放IL⁃6、CXCL12 等细胞因子刺激B 淋巴细胞的活化和增殖，B 细胞高度活跃可能是导致SS 免疫系统紊乱的关键环节。Ewa A Szyszko 等［11］发现SS 患者唾液腺中IgG 与IgA 表达的浆细胞数量与血清中IgG 和IgA 水平并无相关性。本研究中IgG水平正常的SS 患者，唇腺活检呈阳性的概率是IgG升高患者的5 倍，提示外分泌腺体免疫反应程度与全身免疫反应水平可能不平行，其发病机制有待进一步探讨。B 细胞高度活跃的过程中，其可产生多种抗体，主要是抗SSA 和抗SSB 抗体，它们在疾病的诊断中，有非常重要的意义。SSA／RO 抗原同时存在于心、肝、肾和脑等脏器中，52KDSSA 蛋白和60KDSSA 蛋白是其具有抗原性的两种蛋白成分。通过本研究可以发现，阳性组的患者抗SSA／RO52抗体较唇腺活检阴性组的患者易呈阳性（78.8% vs 40%）。另外，阳性组也更容易出现补体C3 的降低（18.2% vs 0%），免疫系统异常补体大量消耗可能是导致这个现象的原因。发病年龄较早的SS 患者存在补体下降时，可能更易发展为系统性红斑狼疮［12］，临床上需注意警惕。

SS 早期即可出现肺部受累，肺间质病变为SS 肺部受累的主要表现，文献报道临床肺部受累发生率为9%～60%［13］。研究［14］发现SS 合并肺间质病变易出现CRP 升高，且与肺部CT 表现蜂窝样等实变影相关。本研究中有32%的患者出现了肺间质病变，其中有3 例伴有CRP 升高的表现，而肺部CT 改变与CRP 水平的相关性有待于更高质量的临床研究。

综上所述，干燥综合征患者的唇腺活检病理结果呈阳性时，更易出现贫血、血小板减少、肌酐升高、抗SSA／RO52 抗体呈阳性及补体C3 降低，唇腺活检阴性组的患者较易出现ALT 升高。临床工作中将唇腺病理结果及其他临床资料结合，早期预判系统受累情况，对本病的诊治具有十分重要的意义。