含不同蒽环类化疗方案致乳腺癌患者心脏毒性的临床研究

赵体贺 王冬旭 李湘奇

1.济宁市第一人民医院乳腺外科，山东济宁 272000；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生院，山东泰安 271000；3.山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科，山东泰安 271000

蒽环类药物是目前大多数乳腺癌患者化疗的基础用药，使用蒽环类药物治疗乳腺癌可降低20%～30%的死亡率［1］。从第一代柔红霉素（daunorubicin，DNR）到第三代表柔比星（epirubicin，EPI）、吡柔比星（pirarubicin，THP）等，蒽环类药物在抗癌功效和低毒性上不断地开创着新纪元。然而，使用这类药物常常会导致严重的心脏损害，在某些乳腺癌人群中，心血管疾病死亡的风险远远超过癌症死亡的风险［2］。本研究收集山东第一医科大学第二附属医院采用含蒽环类方案进行术后辅助化疗的女性乳腺癌患者208例，分为EPI组、THP组、多柔比星脂质体（doxorubicin liposomes，LD）组，对比研究三组间化疗前后心肌酶谱和超声心动图的变化情况，旨在探讨分析临床中常用的三种含蒽环类化疗方案对乳腺癌患者的心脏毒性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

通过医院电子病历系统，收集2017年1月—2020年12月在本院乳腺外科使用含蒽环类方案进行术后辅助化疗的女性乳腺癌患者208例，回顾性分析其临床病例资料和心肌酶谱、超声心动图检查结果。根据实施的化疗方案不同分为：EPI组、THP组、LD组，其中EPI组53例，年龄30～66岁，平均（50.17±7.61）岁；THP组72例，年龄27～69岁，平均（49.86±8.35）岁；LD组83例，年龄30～68岁，平均（49.02±9.31）岁。所有患者均经术后病理、免疫组化（IHC）或原位杂交（ISH）法证实为浸润性导管癌，其中分子分型包括Luminal A型（腋窝淋巴结≥4个阳性或腋窝淋巴结1～3个阳性并伴有其他复发风险）、Luminal B型（Her-2阴性型，伴有高复发风险）和Basal-like型；pTNM分期为Ⅰ～Ⅲ期。纳入标准：（1）化疗前心肌酶谱及超声心动图无严重异常改变；（2）既往未使用过蒽环类药物或其他药物化疗；（3）顺利完成4个周期的含蒽环类方案化疗。排除标准：（1）使用蒽环类药物化疗期间同时进行靶向治疗、放疗或内分泌治疗者；（2）既往患有冠心病或心肌病者；（3）临床病例资料不全者。本研究选取的所有病例资料经过山东第一医科大学第二附属医院伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法及分组

EPI组：表柔比星（90 mg/m2）联合环磷酰胺（600 mg/m2）序贯多西他赛（75 mg/m2）；THP组：吡柔比星（40～45 mg/m2）联合环磷酰胺（600 mg/m2）序贯多西他赛（75 mg/m2）；LD组：多柔比星脂质体（30～35 mg/m2）联合环磷酰胺（600 mg/m2）序贯多西他赛（75 mg/m2）。所有入组患者均采用经外周中心静脉置管方式给药，化疗期间为减轻胃肠道不良反应和过敏反应应用的辅助药物基本相同。共使用蒽环类药物化疗4周期，21 d为一个治疗周期，后续治疗根据患者个体情况进行。

1.3 观察指标

分别在患者化疗前和进行4周期蒽环类药物化疗后进行心肌酶谱检查和超声心动图评估。（1）心肌酶谱：血清乳酸脱氢酶（LDH）：100～300 U/L为正常；α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）：72～182 U/L为正常；肌酸激酶（CK）：26～174 U/L为正常；肌酸激酶同工酶（CK-MB）：0～25 U/L为正常；门冬氨酸氨基转移酶（AST）：8～40 U/L为正常。（2）超声心动图：使用飞利浦Affiniti50超声系统，探头频率采用2～5 MHz，患者取左侧卧位，用Simpson双平面法测量计算左室射血分数（LEVF）、左室短轴缩短率（FS）、左心房收缩期充盈峰比值（E/A），并通过获得图像及相关超声参数［如舒张末期左室后壁厚度（LVPW）；舒张末期室间隔厚度（IVS）］来判断是否存在心室肥厚。其中LEVF、FS反映左室收缩功能，E/A比值反映心脏舒张功能。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件进行数据的处理和分析；计量资料用均数与标准差（xˉ±s）表示，多组间比较采用方差分析，多重比较采用最小显著差异法（LSD法），化疗前后各指标的比较采用配对样本t检验；计数资料用频数与构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者一般情况比较

分别对三组患者的年龄、BMI、临床病理特征、高血压合并史、月经情况等一般资料进行比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组患者一般情况比较［例数（%）］

2.2 心肌酶谱的比较

通过对心肌酶五项的比较观察到，各组患者在使用蒽环类药物化疗后心肌酶谱指标均出现不同程度的升高（P＜0.05），其中EPI组和THP组患者的血清LDH、α-HBDH、CK以及CK-MB明显高于LD组（P＜0.05），而EPI组和THP组的五项指标（LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、AST）差异无统计学意义。详见表2。

表2 化疗前后不同组别乳腺癌患者的心肌酶谱比较（±s，U/L）

表2 化疗前后不同组别乳腺癌患者的心肌酶谱比较（±s，U/L）

注：使用配对样本t检验对化疗前后各指标的差异进行分析；使用方差分析对比组间差异，LSD法进行组间多重比较，a表示与EPI组比较，b表示与THP组比较，P＜0.05。

心肌酶谱EPI组THP组LD组F P LDH化疗前化疗后化疗前后差值t P AST化疗前化疗后化疗前后差值t P α-HBDH化疗前化疗后化疗前后差值t P CK化疗前化疗后化疗前后差值t P CK-MB化疗前化疗后化疗前后差值t P 162.60±23.84 216.78±44.61 54.17±43.41 9.085＜0.001 24.19±5.11 33.83±7.85 9.64±9.41 7.456＜0.001 116.62±28.47 158.09±33.98 41.47±33.78 8.939＜0.001 63.15±36.73 92.08±42.01 28.92±31.20 6.750＜0.001 9.62±5.51 14.30±5.76 4.68±4.99 6.830＜0.001 159.01±20.18 220.40±38.95 61.39±39.74 13.108＜0.001 23.61±5.03 25.90±7.29a 2.29±9.17 2.121 0.037 121.14±27.52 149.85±34.43 28.71±40.54 6.009＜0.001 64.13±38.54 87.17±40.42 23.04±25.74 7.595＜0.001 10.13±4.52 15.68±5.48 5.56±5.84 8.078＜0.001 160.07±18.56 191.40±41.60a，b 31.33±45.35 6.293＜0.001 24.06±5.13 27.16±7.84a 3.10±9.47 2.978 0.004 120.20±29.48 136.43±28.69a，b 16.23±29.74 4.972＜0.001 60.36±32.10 70.57±28.84a，b 10.20±17.97 5.175＜0.001 10.73±4.67 12.88±5.35b 2.14±4.79 4.078＜0.001 0.478 11.041 0.237 18.236 0.411 7.912 0.232 6.739 0.954 5.014 0.621＜0.001 0.789＜0.001 0.663＜0.001 0.793 0.001 0.387 0.007

2.3 超声心动图的表现

各组患者在化疗前的LEVF、FS、LVPW、IVS、E/A比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。进行蒽环类药物化疗后，LD组的各项超声心动图指标（LEVF、FS、E/A、LVPW、IVS）较化疗前无明显变化（P＞0.05），EPI组与THP组的E/A比值较化疗前均有下降趋势（P＜0.05），且明显低于LD组（P＜0.05）。LEVF、FS、LVPW、IVS在三组间及化疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 化疗前后不同组别的超声心动图指标比较（±s）

表3 化疗前后不同组别的超声心动图指标比较（±s）

注：使用配对样本t检验对化疗前后各指标的差异进行分析；使用方差分析对比组间差异，LSD法进行组间多重比较，a表示与EPI组比较，b表示与THP组比较，P＜0.05。

指标LEVF（%）化疗前化疗后化疗前后差值t P FS（%）化疗前化疗后化疗前后差值t P E/A化疗前化疗后化疗前后差值t P LVPW（mm）化疗前化疗后化疗前后差值t P IVS（mm）化疗前化疗后化疗前后差值t P EPI组67.04±2.71 66.17±3.49-0.87±3.81-1.657 0.104 38.45±3.42 38.17±2.99-0.28±1.91-1.081 0.284 1.18±0.24 1.06±0.19-0.12±0.23-3.683 0.001 8.89±1.05 9.04±0.92 0.15±0.60 1.828 0.073 9.51±1.30 9.74±1.02 0.22±0.85 1.947 0.057 THP组66.81±2.75 66.42±3.11-0.39±3.26-1.012 0.315 38.51±2.98 38.04±3.06-0.47±2.87-1.395 0.167 1.20±0.23 1.07±0.19-0.12±0.24-4.403＜0.001 9.02±0.98 9.21±0.86 0.18±0.83 1.851 0.068 9.49±1.28 9.54±1.23 0.06±0.99 0.476 0.636 LD组66.98±3.04 66.12±3.38-0.86±4.74-1.644 0.104 39.01±2.84 38.49±2.82-0.52±4.22-1.118 0.267 1.17±0.25 1.13±0.20a，b-0.04±0.25-1.301 0.197 8.93±1.07 8.99±0.82 0.06±0.75 0.727 0.469 9.78±1.04 9.65±0.98-0.13±0.87-1.394 0.167 F 0.116 0.168 0.745 0.483 0.238 3.100 0.322 1.347 1.453 0.505 P 0.891 0.846 0.476 0.617 0.789 0.047 0.725 0.262 0.236 0.605

3 讨论

20世纪50年代，第一代蒽环类抗肿瘤药物——柔红霉素从波塞链霉菌中分离出来，并成功用于急性白血病和淋巴瘤的治疗中。直到60年代末，人们逐渐认识到柔红霉素会产生致命的心脏毒性，研究人员便开始对链霉菌进行基因改造，产生一种柔红霉素C-14位羟化后的衍生物——阿霉素，即多柔比星（doxorubicin，DOX）［3］。由于此类药物具有较广的抗肿瘤谱和较强的抗肿瘤活性，而被广泛应用于多种恶性疾病的化疗中。尽管DOX具有较高的治疗指数，但心脏毒性仍然是一个主要问题。自1975年以来，第三代蒽环类药物EPI、THP相继进入临床，EPI是DOX的重新定向结构体（差向化），具有半衰期短，易与糖酸结合，毒性更低的特点，因此逐渐取代了DOX的使用［4］。THP是一种四氢吡喃衍生物阿霉素，疗效与DOX相近［5］，相关研究中指出，在培

养的肿瘤细胞中，THP进入细胞的速度大约是DOX的170倍［6］，这在很大程度上减少了药物在心肌细胞中的滞留，因此具有更低的心脏毒性。药物载体包裹蒽环类药物会改变药物的药理分布，从而降低心脏中的药物水平。这些载体系统的实例包括脂质基（脂质体）制剂，如目前广泛使用的LD脂质体不能在毛细血管连接紧密的区域（心肌）逃离血管空间进入周围细胞，但可以在连接排列不紧密的细胞（肿瘤细胞）中留下循环，因此，脂质体包裹导致蒽环类药物在肿瘤组织中的浓度更大，同时限制了在心肌中的暴露［7］。由于EPI、THP对治疗乳腺癌的疗效显著，且具有经济、实惠，心脏毒性相对较小的特点，目前临床使用率仍较高，在三种蒽环类药物中如何做出选择，依然是临床医生经常思考的问题。

本研究将超声心动图作为判断发生心脏毒性的影像学指标，对于研究心脏的解剖结构、血流动力学改变和心脏收缩、舒张功能具有重大的意义。其中LVEF、FS是监测左室收缩功能的常用指标［8］，二者若出现显著降低，便是发生心脏毒性的晚期标志。一般认为，只有当心肌或心脏整体功能受损严重时，才会出现LVEF、FS的异常改变，心肌受损早期很少出现心脏结构和功能的异常［9］。国内相关指南［10］提出，在使用蒽环药物化疗后，出现充血性心力衰竭（congestive heart-failure，CHF）症状，或LVEF较基线值降低至少10%至绝对值＜55%（不伴有CHF相关症状或体征）均可认为发生了心脏毒性。国外一研究将LVEF降低超过10%或绝对值＜50%作为评定心脏毒性的标准，对2 625例接受含蒽环类药物治疗的癌症患者进行中位时间5.2年的随访，发现心脏毒性的发生率为9%［11］。呼改凤等［12］通过对使用蒽环类药物化疗后不同时间点的LVEF进行监测，发现LVEF水平在化疗结束后均出现不同程度下降，但在各随访时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。相关研究显示，超声心动图对于监测心室舒张功能相对心室收缩功能更加敏感［13］，本研究中代表心室舒张功能的E/A在EPI组和THP组均有显著下降（P＜0.05），而LD组的E/A较化疗前变化不明显，且明显优于另外两组（P＜0.05），三组化疗后的LVEF、FS较化疗前均有轻微下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）。LVPW及IVS作为描述心脏结构的指标在所有化疗后的患者中均未出现明显变化（P＞0.05）。本研究结果与以往文献报道相同［12-13］，短期内并未发现心室收缩功能和心室壁厚度的明显变化，但舒张功能提前出现了下降。据此我们认为，采用蒽环类方案化疗后的乳腺癌患者左室舒张功能相对收缩功能可能会较早出现异常变化，使用LD化疗相对EPI和THP更容易保护心脏的结构及功能。

心肌损伤标志物包括心肌酶谱、肌钙蛋白（troponin，cTn）等，因二者对心肌具有较高的敏感性和特异性，而被广泛用于心脏病的诊断和预后评价［14］。其中，LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、AST五项指标，这些酶存在于心肌细胞中，对心肌细胞的代谢活动起到调节和催化作用，当心肌受到损伤时，心肌细胞破损导致心肌酶流入血液，使其在血液中含量增加［15］。目前心肌酶谱已被广泛用于蒽环类药物引起的心脏毒性的早期识别、评价和监测。王银谦等［16］通过对使用蒽环类药物化疗后的乳腺癌患者的心肌酶谱观察发现，化疗后的AST、CK、CK-MB、α-HBDH均有明显升高，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究使用心肌酶五项指标作为判定心肌损伤的标志物具有较强的可靠性。各组在使用蒽环类药物化疗后，心肌酶谱均明显升高，其中EPI组和THP组的LDH、α-HBDH、CK、CKMB明显高于LD组（P＜0.05），而EPI组和THP组的五项心肌酶指标差异无统计学意义。虽然之前有报道认为，吡柔比星在心脏毒性方面更优于表柔比星［17-18］，但在本研究中二者未表现出差异，可能是二者本身对心脏影响的差异较小，后续研究中若扩大样本量可能更能说明THP和EPI对心肌损害程度的争议性问题。

综上所述，使用蒽环类药物化疗后的乳腺癌患者心肌损伤明显，EPI与THP对心脏损伤的风险相似，而LD相对另外两种药物心脏安全性更高。因此，在经济条件允许的情况下，建议采用蒽环类方案化疗的乳腺癌患者选择多柔比星脂质体，但也需要对化疗患者的超声心动图进行长期随访，若发现心室壁的异常改变和无症状的心室收缩、舒张功能下降，应制定合理的干预策略，积极控制慢性心脏毒性的发生，为乳腺癌化疗患者提供更好的生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突