OSAHS及其合并COPD患者血清促炎因子和抑炎因子水平变化分析

郑梦凝，张帮艳，吴丹，李玉彩，王霄，张翊玲，万自芬

1.贵州省人民医院呼吸与危重症医学科，贵州贵阳 550002；2.国家卫生健康委员会肺脏免疫性疾病诊治重点实验室，贵州贵阳 550002

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并称为重叠综合征（overlap syndrome，OS）[1]。OSAHS临床表现有夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停和白天嗜睡，严重者甚至出现夜间猝死。OSAHS的病理特点为反复出现的间歇性缺氧和睡眠片段化，缺氧时可调控缺氧诱导因子激活、炎症发生发展相关基因的表达。OS患者可能进一步加重缺氧，增加炎症因子的表达及释放，引起炎症反应与抗炎反应的失衡，不仅增加心血管事件的风险，特别是肺动脉高压和心房颤动[2-3]，从而导致不良结果和死亡风险增加，而且代谢性疾病、神经认知障碍以及交通事故的风险显著增加[4]。因此OSAHS是一种有潜在致死性的睡眠呼吸疾病。该研究通过收集该院2017年8月—2018年12月就诊的OSAHS患者57例，OS患者22例，健康体检者23名外周血，检测其炎性因子白细胞介素（interlenkin，IL）-18、IL-33及抑炎因子IL-10水平，初探OS发病机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取就诊于该院呼吸科、耳鼻喉科的患者。经多导睡眠图(polysomnagraphy，PSG)监测确诊OSAHS患者57例为研究对象，经肺功能确诊的OS组患者22例，该研究所选患者同意参与研究，并已经过该院伦理委员会批准。

OSAHS组纳入标准：①询问病史和进行相关检查；②符合中华医学会呼吸病学分会睡眠学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》（2011年修订版）[5]诊断依据和疗效评定标准。

OS组纳入标准：符合OSAHS诊断标准及有COPD病史或符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）诊断标准：根据患者的临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料，综合分析确定。肺功能检查吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%，除外其他疾病后可诊断慢阻肺。另选取同期体检中心的健康成年人23名作为健康对照组。

排除标准：排除单纯鼾症、上气道阻力综合征、肥胖低通气、发作性睡病、不宁腿综合征和睡眠中周期性腿动，存在其他急慢性呼吸道疾病、心脑血管疾病、甲状腺功能亢进或减低、急慢性肝炎、肿瘤、免疫系统等疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般情况检查 检查前常规测量身高、体质量，计算BMI，测量血压，测生命征。记录Epworth嗜睡量表。

1.2.2 PSG多导睡眠图监测 所有研究对象在睡眠状态下连续监测至少7 h以上，记录患者AHI、LSaO2、脑电图、眼电图、胸腹运动、口鼻气流、外周血氧饱和度、鼾声等的监测。所有监测数据均自动存储，次日早晨监测结束取下仪器，通过人工检查监测数据并出具相关报告。

1.2.3 血液标本采集与保存 所有研究对象于PSG多导睡眠监测结束后次日凌晨抽空腹静脉血2 mL，离心后用取上清液分装、保存。ELISA检测血清IL-10、IL-18、IL-33的水平。

1.3 统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（±s）表示，进行t检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组对象一般资料比较

对照组与OSAHS组、OS组的一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 3组研究对象一般资料比较

2.2 3组血清IL-18水平比较

OHAHS组患者血清IL-18水平较对照组明显升高，OS组血清IL-18水平较单纯OSAHS组比较明显升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2

表2 3组研究对象血清IL-18水平比较[（±s）,ng/L]

表2 3组研究对象血清IL-18水平比较[（±s）,ng/L]

注：OSAHS组与对照组比较，＊P＜0.01；OS组与OSAHS组比较，＊#P＜0.01

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2.3 3组血清IL-33水平比较

与对照组比较，OSAHS组、OS组血清IL-33水平均升高，OS组与单纯OSAHS组比较血清IL-33水平升高，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 3组研究对象血清IL-33水平比较[（±s）,ng/L]

表3 3组研究对象血清IL-33水平比较[（±s）,ng/L]

注：OSAHS组与对照组比较，＊P＜0.05；OS组与OSAHS组比较，＊＃P＜0.05

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2.4 3组血清IL-10水平比较

单纯OSAHS组、OS组与对照组比较血清IL-10水平均降低，OS组与单纯OSAHS组比较血清IL-10水平降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4 3组研究对象血清IL-10水平比较[（±s）,ng/L]

表4 3组研究对象血清IL-10水平比较[（±s）,ng/L]

注：与对照组比较，＊P＜0.01；与OSAHS组比较，＊＃P＜0.01

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2.5 单纯OSAHS组与OS组呼吸睡眠检测指标比较

与OSAHS组患者相比，OS组患者的AHI显著升高，而最低SaO2显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者睡眠呼吸监测指标比较（±s）

表5 两组患者睡眠呼吸监测指标比较（±s）

注：与OSAHS组比较，＊P＜0.05

2.6 OS组患者血清IL-18、IL-33、IL-10水平与AHI、最低SaO2的相关性分析

血清IL-18、IL-33、IL-10水平与AHI、最低SaO2均无相关性（P＞0.05）。

3 讨论

由于上下气道同时阻塞、通气血流比例失调、呼吸肌疲劳等原因，OS患者更容易发生夜间反复的低氧血症[6-7]。反复发生的低氧血症可加重OSAHS和COPD的病情，两者相互影响从而形成恶性循环[8-9]。但由于COPD症状通常较为明显，因此OS患者临床表现常常被COPD症状所掩盖，从而容易忽视OSAHS的影响，延误及时有效的治疗，容易引起更多严重的并发症，增加患者的病死率[10]。有学者报道，OS患者出现肺动脉高压的时间较单纯COPD患者的时间明显缩短，OS患者出现心脑血管疾病的发生率较单纯COPD或者单纯OSAHS的发生率更高[11]。有研究报道，OSAHA组患者血清IL-6（90±12）ng/L、IL-8（64±8）ng/L、IL-18（81±9）ng/L较对照组IL-6（41±8）ng/L、IL-8（23±6）ng/L、IL-18（13±3）ng/L升高，提示OSAHS患者夜间的反复呼吸暂停可以出现组织缺氧，引起炎症因子的激活。OSAHS患者血清IL-23及CRP浓度与AHI呈正相关（r=0.756、0.345，P＜0.05），证明血清IL-23及CRP水平 与OSAHS的严重程度呈正相关[12-13]。尚未有研究报道OS患者血清IL-10、IL-18、IL-33的关系。该研究发现，OS组与健康组及单纯OSAHS组相比，血清IL-18（73.4±2.1）ng/L、IL-33（976.1±16.9）ng/L水平均升高，而血清IL-10（126.0±4.6）ng/L水平降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。该研究也比较了OS组与单纯OSAHS组的睡眠呼吸监测指标，可以看到OS组AHI要明显高于单纯OSAHS组，而LSaO2要显著低于单纯OSAHS组（P＜0.01），提示OS组患者病情更趋严重。因此，该研究推测OSAHS和COPD之间有密切联系的全身炎症反应。同样，OS组的炎性因子IL-18、IL-33血清水平与AHI、最低SaO2的直线相关分析差异无统计学意义（P＞0.05）。所以，该研究推测在OS组患者中，评价患者病情的严重程度及出现并发症的可能需拓宽我们的评级指标，不仅仅只是AHI、最低SaO2，还需要其他能代表病情变化的相应指标，如炎症因子IL-18、IL-33及抗炎因子IL-10。

炎症反应是机体内炎性因子和抗炎因子之间平衡失调引起的一系列理化过程异常反应[14-15]。有研究发现，OS在疾病发生的病理过程中，由于反复发生的低氧血症，引发一系列下游细胞炎症因子反应，导致相关炎症反应的发生[16-17]。该研究显示，OSAHS组患者与正常对照组，血清IL-18、IL-33水平均明显升高，且随着病情严重程度增高而越高；反之，OSAHS组患者组血清IL-10水平比正常对照组降低。IL-18是一种由单核/巨噬细胞产生的促炎症因子，在炎症反应中发挥重要的作用，尤其是可协同IL-12发挥作用[18]。IL-33在炎症反应中发挥着重要的作用，其是一个能激活肥大细胞、淋巴细胞等产生Th2类细胞因子的多功能因子，Th2类细胞因子主要发挥体液免疫的作用[19-20]。IL-10是重要的抗炎因子，是多种细胞产生的一种多生物活性因子，可以抑制炎性因子IL-18等的合成和生物学活性的发挥，从而发挥抗炎作用[21-23]。该研究推测，IL-18、IL-33可能在OSAHS疾病过程中由于促炎症反应条件被激活，IL-10被抑制，通过信号转导导致一系列的炎症反应。

综上所述，IL-18、IL-33与IL-10均参与了OS的炎症反应，IL-18、IL-33是促炎因子，IL-10是抑炎因子，因此，测定血清IL-18、IL-33与IL-10的水平在一定程度上可以反应OS患者的病变严重程度，对患者使用呼吸机指征有更多依据可循。OSAHS与COPD之间存在显著相关性,可能互为危险因素。OS患者的治疗方法包括一般治疗、药物治疗、氧疗、无创气道正压通气、手术治疗等。拮抗IL-18、IL-33和提高IL-10可能为OS患者提供一种治疗的新方法。