基于FAERS数据库挖掘米氮平失眠相关不良反应风险信号

张 晟 唐宝玉

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 药学部， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 肿瘤科， 湖北 宜昌 443003)

失眠可造成认知改变、情绪障碍及生活质量下降，进而导致医疗卫生保健费用的增加。苯二氮卓类药物(benzodiazepines，BZDs)及非苯二氮卓类药物(nonbenzodiazepines，non-BZDs)治疗失眠的循证证据充足，效果明显。然而，由于部分副作用如认知损害、耐受性、撤药后反弹、滥用以及依赖，导致使用其他药物超说明书治疗失眠的现象越来越普遍[1]。米氮平是一种非典型抗抑郁药，小剂量具有镇静作用，临床常用来替代BZDs以及non-BZDs治疗失眠。另一方面，临床也存在失眠患者使用米氮平后，失眠未得到改善反而造成失眠加重的困扰。本文对FAERS(FDA Adverse Event Reporting System Database)收集的数据进行筛选、分析，挖掘米氮平失眠相关不良反应(adverse drug reactions，ADR)风险信号，从真实世界数据阐述米氮平替代治疗失眠的合理性，为临床使用米氮平提供参考。

1 数据与方法

1.1 数据来源

FAERS是一种公开的自发报告系统(spontaneous reporting systems, SRS)，该系统数据库每季度更新，使用者可根据需要免费下载(http://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers)。每季度的FAERS数据包含了7张表，其中Demographic(DEMO)记录患者的个人信息；Drug(DRUG)记录患者使用药物情况；Report_Sources(RPSR)记录报告来源信息；Therapy(THER)记录患者的治疗信息；Indication(INDI)记录药品的适应症；Reaction(REAC)记录报告事件中出现的不良反应；Outcome(OUTC)记录患者的治疗结果。各表使用“$”作为分隔符将文件分成若干字段，不同字段代表不同含义，各表具体字段及关系见图1。本研究使用FAERS数据库中2004年1季度至2019年4季度的所有数据，主要使用DEMO表中的PRIMARYID、CASEID，以及FDA_DT字段，DRUG表中的PRIMARYID、DRUGNAME字段，REAC表中的PRYIMARYID、PT字段，其中PT字段采用国际医学用语词典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)的首选术语(preferred terms, PT)编码[2]。

图1 FAERS各表之间的关系图谱

1.2 数据清洗

FAERS数据库报告具有来源多，数据格式欠规范的特点，主要体现在同一ADR事件有多份报告，同一药物具有不同的名称。数据进行分析之前需要对数据进行清洗。从两个方面进行数据清洗，一方面报告去重，同一个ADR事件只保留一份报告；另一方面，药物名称规范化。

1.2.1 报告去重

根据FDA推荐的去除重复报告方法，选取DEMO表的PRIMARYID、CASEID、和FDA_DT字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID顺序排序，对于具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的；其次，对于CASEID和FDA_DT均相同的报告，保留PRIMARYID值最大的。重复报告去除规则示例见表1。

表1 FAERS数据库重复报告去除规则示例

1.2.2 药物名称规范化

将DRUG表中的DRUGNAME与观察性健康数据科学与信息学(observational health data sciences and informatics，OHDSI)的标准名称进行映射，得到标准药物名称。OHDSI是由观测性医疗结果合作组织(observational medical outcomes partnership，OMOP)发起的一项多方参与者、跨学科的协作联盟，旨在通过大规模分析发现健康数据的价值[3]。

OHDSI建立了通用数据模型CMD(common data model，CMD)，定义了一套统一的数据标准，目前已发展到第5版，包含了9个CSV表，分别是CONCEPT表、CONCEPT_ANCESTOR表、CONCEPT_CLASS表、CONCEPT_RELATIONSHIP表、CONCEPT_SYNONYM表、DOMAIN表、DRUG_STRENGTH表、RELATIONSHIP表、VOCABULAR表。不同数据可通过映射到OMOP CMD库标准概念(Concept)而得到统一的、规范化的数据[4]。CONCEPT表记录了药物的标准名称，CONCEPT_SYNONYM表则记录了各版本药物名称向标准药物名称的映射关系，见图2、图3。本研究使用CONCEPT表的CONCEPT_ID和CONCEPT_NAME两个字段，分别表示药物标准名称概念ID和药物标准名称；CONCEPT_SYNONYM表的CONCEPT_ID和CONCEPT_SYNONYM_NAME两个字段，分别代表药物标准名称概念ID和各版本药物名称。FAERS表的DRUGNAME规范化映射路径见图4。

图2 CONCEPT表样例

图3 CONCEPT_SYNONYM表样例

图4 DRUGNAME规范化映射示意图

1.3 信号挖掘指标及方法

本研究采用报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和贝叶斯可信区间递进神经网络法(bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)挖掘米氮平风险信号[5-7]。ROR和BCPNN均属于比例失衡法，以四格表为基础，见表2，各法计算公式及信号生成满足条件见表3。FAERS数据的清洗及米氮平失眠风险信号检测均使用R语言进行，主要使用tidyverse包[8]。

表2 药品不良反应四格表

表3 信号挖掘计算公式以及生成满足条件

2 结果

FAERS数据清洗后如图5所示，将药物名称与ADR进行一一配对，得到7 212 882对药物-不良反应组合，其中26 750种药物发生33 748种ADR。得到米氮平-失眠组合的四格表，见表4。米氮平-失眠的ROR值为1.55(95%CI：1.40，1.70)，符合ROR法风险信号生成满足条件；米氮平-失眠的信息成分(information component，IC)值为0.61(95%CI：0.48，0.76)，符合BCPNN法风险信号生成满足条件。米氮平-镇静的ROR值为4.93(95%CI：4.14，5.88)，符合ROR法风险信号生成满足条件；米氮平-镇静的IC值为2.20(95%CI：1.95，2.45)，符合BCPNN法风险信号生成满足条件。故不论是ROR法亦或BCPNN法，均表明失眠、镇静是米氮平的不良反应风险信号。

图5 FAERS数据清洗后示意图

表4 米氮平失眠风险信号ROR以及BCPNN法结果

3 讨论

米氮平是一种去甲肾上腺素能与特异性血清素能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)，主要用于治疗抑郁症，除对5-羟色胺2(5-hydroxytryptamin 2，5-HT2)、5-HT3以及α2肾上腺素受体具有拮抗作用外，对组胺(histamine-1，H1)受体也有较强亲和力[9]。人体组胺系统用于维持清醒状态，而组胺H1受体是维持清醒最重要的靶点，拮抗组胺H1受体即拮抗脑内源性组胺介入的觉醒反应，产生镇静作用[10-11]。因此，基于拮抗组胺H1受体会产生镇静作用理论，米氮平常作为具有镇静作用的抗抑郁药超说明书用于治疗失眠。

米氮平可降低非眼球快速运动睡眠期NREM(non-rapid eye movement，NREM)的N1入睡期，延长N3深度睡眠期，但是证据有限[1]。目前部分研究表明，米氮平有助于促进失眠的改善，且更适合焦虑抑郁状态伴随的失眠[12-17]。本文基于FAERS真实世界的数据挖掘风险信号结果表明，失眠和镇静均是米氮平的不良反应风险信号，且发生镇静风险较失眠更大，该结果与临床研究结果一致，米氮平导致镇静风险更应引起重视[18]。失眠不仅是对睡眠时间和睡眠质量的主观体验，也是影响日间社会功能的重要指标之一。米氮平日间镇静，一方面，造成被动减药，增加病情波动的风险；另一方面，增加跌倒风险，损害精神警觉性，影响驾驶等需要注意力高度集中的活动，导致日间社会功能受损[19-20]。故米氮平可能强化失眠的主观体验，对长期改善失眠不利。从FDA批准镇静类抗抑郁用于失眠的情况而言，目前仅小剂量多虑平获得批准[21]，可见FDA对镇静类抗抑郁药改善失眠作用仍持谨慎态度。此外，各指南将认知行为治疗(cognitive behavioral therapies for insomnia，CBT-I)作为失眠的标准治疗，而将药物治疗仅作为辅助治疗[21-22]。因此，结合本文不良反应风险挖掘结果，建议临床将米氮平作为CBT-I的辅助治疗手段，仅用于焦虑和抑郁状态伴随失眠的患者。

但是本研究也存在不足：一方面FAERS属于SRS系统，上报者既可以是医疗卫生系统专业人员，也可以是病患等非医疗系统专业人员，导致FAERS数据本身存在内在缺陷，比如漏报、报告中数据缺失、数据格式不够规范以及上报的主观偏倚、对疾病和ADR辨别不清等，上述内在缺陷会造成统计结果失真；另一方面，本研究采用的信号检测方法是基于FAERS报告的数量关联，并不能说明药物与ADR之间存在必然的因果关联，且未考虑合并用药的因素，同样可能影响统计结果；第三方面，尽管不同的信号检测方法均提示失眠是米氮平的不良反应风险信号，但是缺少发生该反应的理论基础，需进一步评估产生风险信号的原因，比如是否受疾病本身影响、是否服用其他药物、年龄因素等，验证信号的真伪。

总之，利用FAERS数据库挖掘米氮平失眠相关不良反应风险信号的初步结果表明，常规使用米氮平替代治疗失眠，存在一定风险。