胰腺癌新辅助治疗的研究进展

高文杰， 田琼， 孙晶， 邢程， 喻春钊

胰腺癌恶性程度较高，患者有效生存期十分短暂，近年来发病率不断增加[1]。目前完整的肿瘤切除术仍是胰腺癌最重要的治疗手段，但在初次诊断时只有15%～20%的患者能够立即进行手术[2]。但即使在肿瘤切除术后，患者长期生存率仍然有限，手术切除加辅助化疗是目前主要的治疗手段[3]。在过去十年中，外科手术的安全性和有效性取得了显著进展，手术切除和辅助化疗后，围手术期死亡率约3%，5年生存率接近30%[4]。可切除胰腺癌患者的规范治疗是手术后辅助化疗，在ESPAC-1试验表明辅助化疗对胰腺癌患者有较大的益处后，已有临床数据证明了胰腺癌患者根治性切除术后复发情况及总生存率出现显著改善[5]。目前在大多数胃肠肿瘤的治疗标准中新辅助治疗已经处于核心地位:已有多项随机试验证明其对食管癌、胃癌和直肠癌的有益效果[6-8]。这些研究表明，相较于辅助治疗患者对新辅助治疗的耐受性更好，如果术前开展辅助化疗，患者对后续治疗的耐受性更好[6-7]。因此，新辅助治疗联合或不联合放化疗是胰腺癌手术中的一个新概念。

1 胰腺癌新辅助治疗的应用前景

手术被认为是胰腺癌患者治愈的唯一选择，但仅手术切除是不够的。在大多数胰腺癌患者确诊时多发现远处转移或者由于肿瘤晚期局部扩散到周围主要血管，无法通过手术进行有效治疗[9]。在这些局部晚期或低转移性胰腺癌患者中，新辅助治疗增加了实现可切除性手术的前景。近期一项收集了575例局部晚期胰腺癌患者的分析显示，与基于吉西他滨的新辅助治疗相比，应用FOLFIRINOX的联合化疗或放化疗方案后高达60%的局部晚期胰腺癌患者可成功切除，边缘阴性可切除肿瘤的切除率更高，具有显著的生存益处[10]。

2 新辅助治疗对胰腺癌术后并发症的影响

根据安德森癌症中心数据库2002年至2007年的胰腺癌患者的相关数据，以了解对多模式治疗胰腺癌的效果，其中大多数患者(n=115)术后接受了辅助化疗，但只有少数患者(n=50)接受了新辅助治疗，随访结果显示表明，新辅助化疗对患者的存活率有显著的改善，这些有手术并发症的患者与接受新辅助治疗但未接受手术的患者存活率相同[11]。

在几项新辅助化疗的二期试验中，没有患者因新辅助治疗的毒性而拒绝手术[12-13]。在关于新辅助治疗与辅助化疗效果的研究中，结果显示新辅助治疗后手术并发症的发生率非常低，尤其是胰瘘的发生率极低[14]。最近的一项Meta分析也证实新辅助治疗能够显著降低术后并发症的发生率[15]。

3 胰腺癌新辅助治疗对营养状况的影响

存在营养不良的胰腺癌患者的围手术期并发症发生率明显高于营养状况正常的患者[16]。新辅助治疗的一个普遍关注点是由于治疗相关的毒性对患者的潜在有害影响。一项以体重和皮肤褶皱厚度被用作营养状况的衡量标准的二期试验证明，在新辅助治疗期间，患者的营养状况确实存在一定程度的恶化[17]。在一项关于新辅助化疗对胰腺癌术后并发症影响的研究中发现，出现呕吐症状的患者营养状况恶化最为明显，但只有极少数患者在吉西他滨/顺铂新辅助治疗后出现相关呕吐。42%的患者在研究开始时血清前白蛋白水平异常，并且在新辅助治疗期间患者血清前白蛋白水平明显恢复，这一观察结果可能归因于通过支架置入和两个月的低毒性化疗恢复了胆汁流量[18]。

4 新辅助治疗下的胰腺癌组织学改变

新辅助治疗对于胰腺肿瘤的形态学改变是非特异性的，以变性坏死、炎症反应、肿瘤周围组织纤维化为主[19]。原发性肿瘤切除后，病理学家可以对新辅助治疗的治疗效果进行客观评分。2006年至2012年对美国国家癌症数据库近15 000例胰腺癌患者的分析中，新辅助治疗后的肿瘤具有较低的T期和N期。此外，在进行新辅助治疗后，患者的完全切除(R0)的切除率显著提高[20]。即新辅助治疗后T期和N期较低，神经周围和淋巴血管浸润率较低，R0切除率较高[21]。Zargar等[22]研究中，新辅助治疗后胰腺癌的R0可切除率为77%，Heinrich等[23]报道的新辅助治疗后胰腺癌的R0可切除率为89%。一项随机Ⅱ期试验表明，联合化疗方案(吉西他滨/顺铂)相较于吉西他滨单药治疗，疗效更加显著[24]。

5 胰腺癌新辅助治疗对患者生存期的影响

由于缺乏足够有力的随机试验，新辅助治疗对胰腺癌患者长期结果影响的现有证据多来自Ⅱ期试验和回顾性数据库分析。Gillen等[25]研究显示，新辅助治疗后接受胰腺切除术的患者的总生存率略好于潜在治愈性胰腺切除术后接受辅助治疗的患者生存率，其中接受新辅助治疗的可切除癌症患者的总生存期为23.3个月，即使是局部不可切除的癌症患者，如果在新辅助治疗成功后进行切除，总生存期也可达到20.5个月。荷兰最新的一项多中心Ⅲ期临床研究亚组分析提示，新辅助治疗能够有效延长临界可切除胰腺癌患者的总生存期、无进展生存期等[26]。韩国一项多中心Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验结果也提示，接受新辅助治疗的临界胰腺癌手术患者R0切除率、中位生存期等均明显提高[27]。以上Ⅱ期试验和大型数据库分析表明，新辅助治疗的有益效果包括手术并发症发生率低、治疗暴露率高和局部治疗效果明显，总体生存率也十分令人信服。

6 我国新辅助治疗的主要方案及适应证

目前，临床上根据患者体能状态主要使用以下4种新辅助治疗方案。

6.1 FOLFIRINOX方案

适用于体能较好的患者，具体方案为第一天，奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，伊立替康180 mg/m2静脉滴注30～90 min，亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注2 h，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注，然后氟尿嘧啶继续2 400 mg/m2静脉滴注46 h，每两周重复一次。可根据患者情况将奥沙利铂用量调整为68 mg/m2静脉滴注2 h，伊立替康调整为135 mg/m2静脉滴注60～90 min。

6.2 吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案

适用于体能较好的患者，具体方案为：①白蛋白紫杉醇，125 mg/m2静脉滴注；②吉西他滨第1、8、15天，1 000 mg/m2静脉滴注，时间不少于30 min。以上方案每4周重复一次。可根据患者情况将白蛋白紫杉醇及吉西他滨调整为第1、8天使用，每3周重复一次。

6.3 吉西他滨+替吉奥方案

适用于体能较好的患者，具体方案为：①吉西他滨第1、8天，1 000 mg/m2静脉滴注，时间不少于30 min；②替吉奥：体表面积<1.25 m2每次40 mg；体表面积≥1.25 m2，且<1.50 m2，每次50 mg；体表面积≥1.50 m2，每次60 mg，口服，2次/d，第1～14天，以上方案每3周重复一次。可根据患者情况替吉奥用量调整为：体表面积<1.25 m2每次30 mg；体表面积≥1.25 m2，且<1.50 m2，每次40 mg；体表面积≥1.50 m2，每次50 mg，口服，2次/d，每3周重复一次。

6.4 吉西他滨为基础的放化疗方案

适用于体能较差的患者，具体方案为：①化疗：吉西他滨第1、8、15天，1 000 mg/m2静脉滴注，时间不少于30 min，②放疗：2.4 Gy/F，15次，总量36 Gy。可根据患者情况吉西他滨用药时间调整为第1、8天使用，每3周重复一次。

胰腺癌新辅助治疗的最佳方案，目前临床上尚无定论，仍需高质量临床研究及相关研究，为寻找最适的治疗方案。目前FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇及以吉西他滨为基础的放化疗是胰腺癌最常用的新辅助治疗方案[28-32]。一些回顾性研究也表明FOLFIRINOX方案与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案在胰腺癌患者总生存期、R0切除率方面并无明显差异[33]。现今关于胰腺癌新辅助治疗的方案较多，周期数尚无定论，多依靠临床医生的经验性判断。中国临床肿瘤学会指南(2020版)中推荐患者接受2～4个周期的新辅助治疗为佳[34]。目前已有研究报道显示4～6个周期的新辅助治疗对于改善胰腺癌患者的预后及提高有效生存期具有重要意义[35]。

7 展望

近年来，关于胰腺癌新辅助治疗的研究进展取得了突飞猛进的进展，各项临床试验提供的有力的证据都进一步推广了新辅助治疗。胰腺癌手术变得更加安全，并且联合化疗更加有效，术后病死率也大幅度下降。使手术的适应证已经从可切除的胰腺癌(一期和二期)扩展到局部晚期疾病(三期)，让能够采取手术治疗的胰腺癌患者比例大幅度增加。但目前仍然缺乏可靠的随机试验来证实新辅助治疗的优势。随着对胰腺癌的认识越来越深入，是否需要进行新辅助治疗仍存在一些疑问，期待后续开展更多高质量的临床研究来夯实新辅助治疗的根基，进一步改善可切除、交界性可切除和主要不可切除胰腺癌患者的预后。未来胰腺癌新辅助治疗的临床实践方案将会更加的安全、高效、完善。胰腺癌患者的治疗方案也将更加科学和个体化。