多学科协作理念下胰腺癌的诊疗方针

雷雅岚， 徐近

胰腺癌早期诊断困难，病死率高，是一种难治的消化系统肿瘤。近30年来，我国胰腺癌的疾病负担有较大增长[1]。2015年统计，胰腺癌在国内所有恶性肿瘤死亡中排名第6位[2]。美国癌症协会数据显示，胰腺癌的5年生存率一直都是所有恶性肿瘤中最低的，但在近5年统计中似乎有缓慢上升的趋势，2017年到2021年分别为8%、8%、9%、9%、10%[3-7]，一方面这和诊疗水平的提高有关，另一方面可能也要归功于多学科协作理念的深入人心。

1 胰腺癌多学科协作理念的形成和现状

疾病最早的诊疗模式是分科模式，患者到医院看病首先是选择科室，然后是选择这个科室的医生，但首诊的医生往往容易先从自己科室的专业去考虑，不同的首诊科室就有可能给患者不同的诊疗建议；随着专业的越来越细分化，单个科室、单个医生已经不能覆盖患者的全程诊疗，特别是针对一些疑难患者，不同的科室间会相互会诊，不同的医生会从各自的专业角度对患者的诊疗提出自己的观点，慢慢就形成多个科室间的不定期讨论；再随着对疾病更深入地认识，以及规范化指南的出现，疾病的诊疗既需要循证医学，又要个体化，就逐渐形成了多学科团队(multiple disciplinary team, MDT)制度化的定期讨论模式，这种多学科协作理念能最大程度地降低分科模式可能造成的偏倚，更有利于给患者最优化的诊疗方案。目前，MDT已成为恶性肿瘤诊疗的主要模式，本中心也是国内最早开展恶性肿瘤MDT诊疗模式的单位之一。

目前，国内大多数医院的胰腺癌MDT仅仅只能针对部分疑难患者，还无法做到对所有患者的MDT全覆盖。本中心在国内较早地尝试恶性肿瘤MDT门诊，胰腺癌MDT门诊的团队由胰腺外科、肿瘤内科、放疗科、中医科、营养科、放射影像科、核医学科、病理科、内镜科、介入科、麻醉科等多个科室的医生共同组成，同时配有MDT秘书；患者如果到MDT门诊，从首诊开始就不属于某一个单独的科室，而是属于多学科团队，每个科室的医生从各自的专业角度对患者的诊疗提出自己的观点，经过讨论形成共识建议给患者，并由秘书负责跟踪随访。笔者认为，无论是针对疑难病例的MDT讨论，还是实体化的MDT门诊，核心就是要让所有科室的所有医生都形成多学科协作理念，能够在接触患者的过程中真正做到按多学科的模式诊疗，从而给患者最合适的方案。

2 多学科协作理念下胰腺癌的诊断

患者到门诊，临床上如果要诊断胰腺癌，除基本的病史、体征和血检外，最重要的依据就是影像学检查发现胰腺占位同时伴有血清糖类抗原CA19-9的升高。

在影像学检查中，B超容易被胰腺前方胃肠道内的气体干扰，对胰腺占位显示不甚清晰，且受操作者的主观影响较大；≤1 mm的薄层增强CT由于无创、肿瘤显示清晰、费用低廉，是目前胰腺癌首选的影像学检查方法，直接征象多表现为胰腺低密度肿块，间接征象包括胰管扩张或中断、远端胰腺萎缩、胰腺轮廓异常等；增强MRI可作为CT检查的重要补充，特别是对那些因肾功能损伤、碘造影剂过敏无法行增强CT以及增强CT显示为等密度肿块的患者，另外增强MRI对肝脏转移病灶和胰胆管的扩张及受累情况显示更加清晰。

CA19-9是目前临床上诊断胰腺癌最常用的标志物，临界值为37.0 U/ml，可在胰腺癌诊断前2年就开始升高，胰腺癌诊断前半年内CA19-9升高的敏感性达到60%，所以它也可以作为胰腺癌的预警标志物[8]。在CA19-9的生物合成过程中有两个重要的基因，Lewis(FUT3)和Secretor(FUT2)，本中心研究数据显示，CA19-9诊断早期胰腺癌的敏感性为76.1%，诊断所有分期胰腺癌的敏感性为80.1%，但如果根据Lewis和Secretor的状态分组，Lewis(+)Secretor(-)组取临界值49.4 U/ml，CA19-9诊断胰腺癌的敏感性可达到89.6%，Lewis(+)Secretor(+)组取临界值22.0 U/ml，CA19-9诊断胰腺癌的敏感性可达到87.5%，而Lewis(-)组，约占到胰腺癌患者的10%，不管Secretor的状态如何，CA19-9不分泌或极少分泌[9]。CA19-9不仅在胰腺癌中会升高，在其他恶性肿瘤如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及黄疸患者中也会升高[10]，为提高CA19-9诊断胰腺癌的敏感性和特异性，须结合其他的标志物，如癌胚抗原(CEA)诊断胰腺癌的敏感性为43%，特异性为82%[11]，CA125诊断胰腺癌的敏感性为59%，特异性为78%[12]，另外还有CA242、CA50、CA724等。除上述肿瘤标志物外，液态活检技术在胰腺癌的诊疗过程中越来越显示出良好的应用前景，如在CA19-9基础上再联合miRNAs、mRNAs和cfDNA，就可以将诊断的精确性从89%提高至92%[13]。

如果常规的增强CT、增强MRI结合肿瘤标志物检查不能诊断胰腺癌，就需要更多的科室参与协作。如核医学科的PET-CT和PET-MRI，PET属于功能影像学检查，通过病灶对显像剂的摄取来反映肿瘤的代谢负荷，SUVmax值可以判断胰腺占位的良恶性。PET由于是全身检查，在发现远处转移方面有一定的优势，但PET也存在假阳性和假阴性，且局部解剖学的显示清晰度不如增强CT，加上费用昂贵，仅推荐作为常规影像学检查的补充。内镜科的超声内镜(EUS)检查对早期胰腺癌诊断的敏感性明显高于B超、CT和MRI，且能够同时进行细针穿刺活检(FNA)，对影像学未检出的胰腺癌有一定的优势，也是准备接受新辅助治疗或者晚期胰腺癌患者获取胰腺原位病灶病理的首选方法。但EUS毕竟是有创检查，且其准确性受操作者的主观影响较大，对于临床诊断明确或者没有病理需求的胰腺癌患者不推荐。

3 多学科协作理念下胰腺癌治疗的基础——影像学检查

目前对于胰腺癌，NCCN指南首先根据肿瘤和动脉、静脉之间的关系将没有转移的胰腺癌分为可切除、交界可切除和局部进展不可切除三类；根据肿瘤大小及与腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉的关系、淋巴结是否转移及转移的数目、有无远处转移分为0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期。

尽管所有的指南已经对胰腺癌的解剖学可切除性和分期有明确的界定，但在实际临床工作中很难做到百分之百的量化，所以在胰腺癌治疗的多学科协作理念中，首当其冲的就是要求放射影像科的医生能提供准确、规范的影像学信息，这无论是对治疗前评估，还是对治疗后监测及随访均具有重要价值。本中心已经将胰腺癌的增强CT报告按照指南的要求逐条格式化，力争为MDT讨论提供精准的基础。

4 可切除胰腺癌的治疗

临床上如果影像学判断为可切除胰腺癌，一般不要求获得病理学确诊，可以直接行根治性手术，根据是否参加临床研究、有无外科技术能力选择开放手术、腹腔镜或机器人辅助手术。但无论是哪种手术方式，都要求做到以下几点：①无瘤原则和Notouch操作，胰腺由于解剖位置深，紧邻大血管，开放手术无瘤操作相对于胃肠手术有一定困难。Gall等[14]比较两种开放胰十二指肠切除手术(传统手术和Notouch手术)对门静脉血CTCs的影响，结果发现传统手术组在肿瘤切除后有83%的患者门静脉血中循环肿瘤细胞(CTCs)增多，而Notouch手术组没有患者发现CTCs增多[14]。对于腹腔镜或机器人辅助手术，由于操作空间密闭，CO2气腹循环，更要求做到无瘤操作以防止肿瘤播散。②标准的切除范围。尽管目前认为扩大的胰腺癌根治术并不能改善生存，但标准的根治切除范围还是需要的。Inoue等[15]根据胰腺系膜的理念，提出胰十二指肠切除术分为3个层次，胰腺癌的切除为最高的3级，需要完整切除钩突，肠系膜上动脉右侧180°骨骼化。③足够的淋巴结检出数目。笔者通过分析自己单位和SEER数据库发现，随着淋巴结检出数的增加，阳性淋巴结患者的比率上升，目前指南推荐的要求至少检出15枚淋巴结仍有10%的概率会漏掉阳性淋巴结[16]。淋巴结检出数目除和外科医生的清扫有关，还需要病理科医生的协助检测，本中心外科医生会在标本中怀疑有淋巴结的位置标注或者直接将淋巴结分组，再送检病理科。

可切除胰腺癌根治性手术后，如果没有禁忌证，均推荐行术后辅助治疗。Shaib等[17]分析2004年至2013年NCDB数据发现，如果肿瘤<1 cm，即T1a和T1b期患者，辅助治疗似乎不能带来生存获益。辅助治疗尽可能在术后8周内开始，如果患者体能状态不佳，也可以延期到12周内开始。Valle等[18]通过分析ESPAC-3临床研究数据发现，术后6个周期的完整辅助化疗似乎比早期化疗更有利于患者的生存。术后辅助治疗的方案主要由肿瘤内科和放疗科根据术后的病理决定，一般首选化疗，除非有局部复发的高危因素，如切缘阳性和(或)淋巴结转移，否则不推荐辅助放疗。胰腺癌术后容易复发和转移，即使手术和辅助治疗很成功，也应密切随访。

对于可能有高危复发因素的可切除胰腺癌患者，如NCCN指南提出的CA19-9显著升高、肿瘤较大、淋巴结肿大、体重显著下降、伴有明显疼痛等，也可以考虑先做新辅助治疗，但目前临床上针对这些高危因素尚缺乏统一的量化标准。本中心研究提出CA19-9升高的量化指标，比如CA19-9≥1 000 U/ml，同时伴有CEA和CA125升高的患者，即使行根治性手术，术后半年的复发率仍>90%，这部分患者强烈建议先做新辅助治疗[19]。

5 转移性胰腺癌的治疗

转移性胰腺癌属于Ⅳ期不可切除，有效地系统化疗有助于改善生活质量和延长生存期。对转移性胰腺癌患者首先应进行体能状态评估：体能状态良好者建议联合化疗，可选择FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇、吉西他滨联合5-FU等方案，对存在BRCA1/2或PALB2突变的患者，建议采用含铂类的化疗方案；体能状态较差者建议吉西他滨或5-FU类单药化疗；体能状态再差者建议仅行姑息性治疗。

对于准备化疗的患者，首先需要通过超声内镜细针穿刺(EUS-FNA)、B超或CT引导下的粗针穿刺获得细胞学或组织学的病理诊断。2019年的POLO研究，针对胚系BRCA1/2基因突变的转移性胰腺癌患者，将奥拉帕尼用于一线铂类化疗无进展后的维持治疗，PFS从3.8个月延长至7.4个月[20]。随着胰腺癌逐步向精准治疗迈进，建议对所有转移性胰腺癌患者进行基因检测，有助于指导最佳药物治疗方案并参与新药的临床研究，如高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的患者可选择PD-1单抗免疫治疗，NTRK基因融合的患者可选择拉罗替尼或恩曲替尼，另外还可对在其他肿瘤中已经证实的可干预基因突变进行检测。美国MD安德森癌症中心开展了一项名为“了解您的肿瘤(KYT)”临床研究，就是想看看基因检测对胰腺癌的治疗到底有没有帮助。结果显示：在具有可供治疗突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者相比，接受匹配治疗患者的生存期明显更长，死亡风险下降52%；与没有活性突变的患者相比，接受匹配治疗患者的生存期也明显更长，死亡风险下降66%[21]。

转移性胰腺癌一般不考虑手术切除，但对于一些寡转移的患者，经系统化疗后肿瘤标志物显著降低、原发灶和转移灶稳定或缩小且能R0切除、体能状态良好的患者也可以考虑参加临床研究进行手术切除。本中心也在国内牵头开展“胰腺癌肝寡转移患者转化性化疗后手术切除的多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究”[22]。

6 局部进展期胰腺癌的治疗

局部进展期胰腺癌由于不可切除，一般参考转移性胰腺癌选择一线治疗方案。今年ASCO年会公布了日本临床肿瘤学组开展的mFOLFIRINOX对比吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇方案治疗局部进展期胰腺癌的Ⅱ期随机临床试验(JCOG1407)，吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇方案的1年OS率优于mFOLFIRINOX方案，mFOLFIRINOX方案的2年OS率更佳，中位OS在两组之间无显著性差异；吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇方案的ORR和CA19-9反应率优于mFOLFIRINOX方案，两种方案各有优势。

NCCN指南提出对于局部进展期胰腺癌患者转化治疗后，如果CA19-9有>50%的降低且临床能获益提示对治疗有反应，就可以考虑手术探查。Vidri等[23]回顾性分析在局部进展期胰腺癌转化化疗基础上加放疗的效果，结果发现放疗能降期、提高R0切除率，但未能改善生存。

7 交界可切除胰腺癌的治疗

交界可切除胰腺癌直接进行手术容易切缘阳性，所以目前指南推荐所有的交界可切除胰腺癌先做新辅助治疗。交界可切除和可切除胰腺癌的新辅助治疗都没有明确的最佳方案，一般体能状态允许，也首选FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX或者吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇方案，放疗不单独作为新辅助治疗的手段，其在联合新辅助化疗中的作用目前还没有定论。PREOPANC临床研究发现，新辅助化放疗可以提高交界可切除胰腺癌的R0切除率和OS，但不能提高可切除胰腺癌的OS[24]。Nagakawa等[25]分析2011年至2013年日本胰腺外科学会数据发现，在新辅助化疗基础上加放疗，能降低交界可切除胰腺癌的淋巴结转移率和局部复发率，但未能提高预后。

新辅助治疗后的疗效由MDT进行评估，胰腺癌由于富含间质，即使新辅助治疗有效，肿瘤细胞减少或消除，但肿瘤整体大小变化不大，甚至可能诱导额外纤维的发展，导致血管周围脂肪持续高度衰减，可能被错误地解释为持续血管浸润，导致常规影像学评估地位的下降[26]。NCCN指南提出对于交界可切除和可切除胰腺癌的新辅助治疗后，如果CA19-9稳定或者降低且影像学检查没有发现肿瘤进展，就可以考虑手术探查。He等[27]将胰腺癌新辅助治疗后的病理学反应分为三类，完全反应(pCR)，接近完全反应(nCR)，部分反应(LR)，结果发现pCR患者的预后要明显好于nCR和LR的患者，但nCR和LR患者的预后却差别不大，似乎提示如果新辅助治疗的疗效不能达到pCR，延长时间的新辅助治疗并不能改善预后。因此，尽管目前对新辅助治疗的周期并无明确标准，但一般推荐2～4个周期，往往不超过6个周期。

8 胰腺癌的其他治疗

胰腺癌难以早期发现，进展迅速，部分患者对治疗抵抗或疗效不佳，部分患者因胆道、消化道梗阻不能直接行积极的治疗，部分患者甚至已彻底失去积极治疗的机会，除基本的手术、化疗、放疗外，其他多个科室主导的多种治疗在胰腺癌的综合治疗中也发挥着重要作用。

胆道梗阻可以由内镜科置入胆道支架，也可以由介入科行PTCD引流；消化道梗阻除胃空肠吻合术外，也可以置入消化道支架；疼痛除止痛药外，可以由内镜科EUS引导下无水酒精注射，也可以由麻醉科置入镇痛泵；体能状态极差者可以由营养科支持治疗，也可以由中医科调理治疗等等，希望能提高患者的生活质量，尽可能延长患者的生存期。

9 结语

胰腺癌的全程诊疗涉及多个科室，但每个科室在不同分期胰腺癌患者中发挥的作用不一样，在同一胰腺癌患者诊治过程中的不同时期参与的角色也不一样，MDT能整合各个科室的优势，通过多学科的合作与碰撞，为患者提供最优化的诊疗方案。随着多学科协作理念的普及，更多的胰腺癌患者将会从中受益，从而使我国胰腺癌的诊疗水平得到进一步的提升。