伴中枢神经系统影像异常的急性间歇性卟啉病的临床特征

杨阿莉，李丹，夏明荣，臧卫周，张杰文

(郑州大学人民医院/河南省人民医院 神经内科，河南 郑州 450003)

急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是临床最常见的卟啉病类型，由参与血红素合成的羟甲基胆色烷合酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)基因突变引起代谢紊乱而致病[1]。AIP的临床表现复杂多变，常引起多器官功能受损，可累及中枢神经、周围神经和自主神经系统。目前研究大多集中在AIP的症状学和实验室特征上，当患者出现中枢神经系统影像异常时，鉴别诊断仍然非常困难。为此，本研究综合分析了存在头颅磁共振成像异常病变的AIP病例，以提供更多的线索，可能有助于临床决策。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象本研究利用中国知网、万方医学网、Pubmed等检索工具，查阅1995—2021年中国报道的头颅磁共振成像异常的AIP病例。(1)纳入标准：①根据临床表现、尿液中卟啉物质的检测和(或)基因分析确诊；②文献中以文字和(或)图片方式提供了患者的头颅磁共振成像结果。(2)排除标准：头颅磁共振成像正常。最终共纳入38例患者(包括作者所在科室于2017年12月诊断的1例患者)[2-31]。

1.2 方法回顾性分析38例患者的病历资料，包括年龄、性别、发病诱因、病程、临床症状、实验室检查、脑电图、肌电图、头颅磁共振、基因遗传学信息以及治疗、预后等情况。

2 结果

2.1 一般临床特征在本研究中，患者年龄9～60岁，其中9～<20岁的患者4例(10.5%)，20～<40岁的患者32例(84.2%)，40～60岁的患者2例(5.3%)。女性患者36例(94.7%)，男性仅有2例(5.3%)。根据部分患者病史推测存在1种或多种诱因，包括皮下埋植避孕剂1例，妊娠4例，月经5例，妊娠和月经均为诱因3例，节食1例，其他患者诱因不明。4例患者存在家族史，有家族成员明确诊断此病。另有2例患者家族中有类似症状者，但未明确诊断。病程最长达10 a，最短2 h。34例患者的急性腹痛多为初发症状，常首诊于普外科或消化内科，易误诊为急腹症，但查体无腹肌强直及反跳痛，常伴恶心/呕吐(27例)、便秘(21例)、腰背部或肢体疼痛(8例)。

2.2 神经系统症状及检查伴有血压升高、心动过速等自主神经功能异常的有31例。存在四肢无力、麻木及腱反射减弱或消失等周围神经症状的有20例。行肌电图检查的4例中有3人证实存在神经源性损伤。中枢神经系统症状包括痫性发作33例，意识障碍23例，构音障碍2例，视觉异常7例，头痛4例(部分患者几种症状同时存在)。12例进行了脑电图检查，均未见癫痫样放电，其中5例显示双侧大脑半球弥漫性慢波，其他几例结果不详。16例送检了脑脊液，其中2例蛋白定量稍高，其他14例正常。

2.3 头颅磁共振成像(1)皮层及皮层下病变。31例患者的头颅磁共振成像显示病变位置分布于额叶、顶叶、枕叶等脑叶皮层及皮层下白质，病变表现为片状的T1低信号T2高信号，DWI可以为低信号、等信号、高信号，部分病灶融合。部分患者病灶于Flair序列上显示为高信号，增强扫描后无强化或少量点片状强化。其中14例患者影像报告中明确描述5 d～1个月复查头颅磁共振发现颅内病灶明显缩小或消失，呈可逆性改变。(2)深部灰质核团及脑干病变：4例患者头颅磁共振表现为双侧深部灰质核团对称性病变，累及丘脑、豆状核、尾状核等部位，另有2例脑桥对称性病变，均呈T1低信号，T2高信号。(3)其他部位病变：1例胼胝体压部病变，呈T1等信号，T2高信号，DWI高信号，2周后复查病灶缩小。(4)3例患者进行了头颅磁共振血管成像检查，其中1例双侧额顶枕叶皮层及皮层下病变患者急性期可见多发脑动脉狭窄，但未见描述病情好转后脑血管情况。

2.4 其他辅助检查(1)卟啉代谢检测：24例患者尿液放置后或在室外暴晒后颜色明显加深，1例阳光下未见明显变色，但酸化煮沸后变色；28例患者急性发作期行尿胆原、δ-氨基-γ-酮戊酸定性或定量测定，均为阳性。(2)血常规：9例患者有轻中度贫血。(3)血清电解质：26例患者在病程中出现了低钠血症。(4)肝功能：15例患者丙氨酸转氨酶和(或)天冬氨酸转氨酶轻度升高。(5)基因检测：11例患者完善了基因检测，结果均回示HMBS基因突变；部分患者进行了家系筛查，发现8例突变基因携带者，其中3例已有相关临床症状。

2.5 治疗和转归38例患者中14例患者治疗方法不详，其他24例患者均接受了对症及高渗糖治疗或高碳水饮食。其中2例使用了血红素，1例输注了悬浮红细胞，1例同时应用血红素及悬浮红细胞，1例使用了促性腺激素释放激素激动剂亮丙瑞林。共有2例死亡，8例患者未描述预后，余28例患者中有2例仍在月经期反复发作，另有2例患者遗留神经功能异常，其他患者无复发及后遗症。

3 讨论

AIP属于罕见的遗传性疾病，但目前国内报道的多为散发病例，且文献总体水平有限，重要辅助检查欠缺。本研究中纳入的对象均为头颅磁共振影像异常的患者，性别比差异非常显著，女性占94.7%，20～39岁患者占84.2%，接近既往报道[32-33]。这可能是月经周期或妊娠等其他情况引起的体内激素水平变化导致女性更易发病。本研究中描述有诱因的14例女性患者中，有12例由月经或妊娠诱发，另有1例因皮下埋植避孕剂诱发，也证实了上述内容。

本研究中，首发症状为腹痛的患者高达89.5%，可伴有腰背部及肢体疼痛，以及恶心、呕吐、便秘等胃肠道症状，与既往研究结果[34]一致。但需要注意的是，患者也可完全没有腹痛而仅有神经系统症状，或腹痛轻微，仅有肢体及腰背部疼痛[6,25]。此类临床表现如合并头颅磁共振成像异常，容易与中枢神经系统感染性疾病、炎性脱髓鞘性疾病、肿瘤等混淆，如同时再合并其他内科系统疾病，则给诊断和治疗均带来极大的挑战[10]。本研究中有1例30岁女性患者同时合并了干燥综合征。本研究中行脑脊液检查的患者除个别有蛋白定量轻度升高外，其他均正常，符合既往研究结果[35]，有助于鉴别诊断。临床医生需仔细询问病史及查体，积极进行血、尿等体液的检测，必要时进行脑脊液及基因检测，避免使用可能加重病情的药物。

需要注意的是，意识障碍、痫性发作等中枢神经系统症状可以在AIP患者中首先出现，也可在出现腹痛等症状之后数天甚至数年后发生[19]，并可有周围神经及自主神经受累。有研究者认为AIP患者中枢神经系统损伤的临床表现与影像学严重程度可不一致，有患者临床症状很轻微，仅出现影像学改变，也有患者临床表现严重而头颅磁共振成像正常[36]。本研究中38例患者均为头颅磁共振成像异常的患者，多数患者(33例)有明确的痫性发作，合并意识障碍的患者有23例，2例死亡，1例病情加重放弃治疗，2例遗留神经功能异常。这提示存在头颅磁共振成像异常的AIP患者的总体病情较重。然而，即便在血红素治疗比率仅有7.9%(3例)的情况下，AIP患者的总体预后似乎并不差。除8例未描述预后情况外，有24例患者的症状均好转且未再复发。因部分文献报道资料欠完善以及随访时间的限制，不宜过早定论，但仍提示及时诊断和恰当的对症治疗以及注意避免各种可能的诱因对改善预后和防止复发是非常有意义的。

本研究中根据AIP患者头颅磁共振影像病变特点主要分为两组，一组为皮层及皮层下白质病变，另一组为深部灰质核团病变(包括脑干)，病变多呈对称分布。皮层和皮层下受累的病变多呈可逆性，此类影像学表现可能与可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)具有类似的病理生理学机制。也有研究者认为AIP患者因HMBS突变所致血红素合成障碍，可能导致具有血管舒张作用的一氧化氮生成减少，从而继发脑血管收缩和血压升高[37]，超出了脑血液循环自动调控的范围，进一步破坏血脑屏障，导致血管源性水肿。然而也有研究者发现给予AIP患者血红素治疗后，虽然患者血液中一氧化氮的氧化代谢产物水平升高，但临床症状和颅内影像异常并无明显好转[38]。本研究中也有患者在血压正常的情况下出现了皮层和皮层下病灶，因此单一的血管舒张因子无法完全解释AIP患者的异常头颅影像。此外，本研究中有患者双侧皮层及皮层下病灶呈DWI高信号[22,30]，还有1例影像学表现为可逆性胼胝体压部综合征。这提示AIP在疾病进展的过程中也可有细胞毒性水肿的存在[11]。AIP患者的影像改变并不可逆，随访观察病变逐渐坏死最终形成软化灶，推测可能与严重的血管痉挛有关[19]。AIP患者急性期头颅磁共振血管成像可见脑动脉狭窄，2周后复查时脑动脉恢复正常[39]。尸检发现双侧枕叶广泛的梗死病灶，而相应脑动脉管壁内未发现血栓以及管壁改变，这提示血管痉挛为可能的病变机制[40]。本研究中仅有1例患者急性期行磁共振血管成像提示多发脑动脉狭窄，但病情好转后未复查。有观点认为，异常蓄积的卟啉及其前体代谢产物具有直接的神经毒性作用，神经组织细胞内血红素缺乏以及痫性发作等均可导致继发性缺氧性脑病，从而出现影像学异常，此类脑病主要累及皮层及基底节区[41]，白质受累一般不明显，但在本研究中未见此类影像学表现。

双侧深部灰质核团的对称性病变的发生机制目前也有几种推测，与皮层及皮层下病变的发生机制类似。卟啉及其前体代谢产物的神经毒性作用，频繁的痫性发作等导致的缺氧性脑病也可引起基底节区如丘脑、豆状核、尾状核等部位病变。卟啉病患者较多合并低钠血症，可能与抗利尿激素分泌异常和输入低张力性液体有关。纠正血钠过程中，如速度过快，可能导致髓鞘溶解[42]。本文中4例对称性双侧深部灰质核团病变及2例脑桥对称性病变的患者均有严重低钠血症的过程，因此不能排除补钠过快导致了髓鞘病变。

既往多认为前述的两组主要影像表现通常不会同时出现在同例患者中[19,36]。本研究中纳入患者的头颅磁共振影像也具有类似特征。然而此观点尚待进一步验证。在多种病理生理机制共同参与的情况下，中枢神经系统病变理论上可呈多样性。国外已有报道皮层与基底节区、脑桥同时受累的AIP患者的情况[43]。AIP中枢神经系统损伤的相关研究仍存在很多未知，临床中如发现双侧对称皮层及皮层下病变或者双侧对称灰质核团病变时，尤其是年轻女性患者，AIP应作为鉴别诊断之一，需要进一步完善相关检查，尽早正确诊断及治疗。