大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院影响的meta分析

宋晓琴，刘福荣，高景宏

(郑州大学第一附属医院 a.体检中心;b.病案管理科;c.远程医学中心，河南 郑州 450052)

哮喘是以嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞为主的多种炎症细胞和细胞因子介导的气道慢性非特异性炎症性疾病。国际儿童哮喘和过敏性疾病研究小组的一项流行病学调查显示，儿童哮喘的患病率为3.3%～29.0%，且在世界范围内呈上升趋势[1]，我国儿童哮喘患病率10 a来上升了64.84%[2]。哮喘的病因复杂，外界环境中的PM2.5浓度升高会诱发易感者儿童哮喘发作，导致急诊及住院部儿童哮喘就诊人次的增加[3-4]。为了进一步分析大气PM2.5暴露对儿童哮喘的影响程度及两者间的暴露-反应关系，本研究检索并收集相关文献资料进行系统评价meta分析，为建立有效的空气污染控制措施和儿童哮喘预防策略提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略通过计算机检索Web of Science、PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献、万方、维普等数据库，收集2000年1月1日至2021年3月31日公开发表的相关中英文文献。英文检索词包括asthma、bronchial asthma、childhood asthma、specific asthma、allergic asthma，PM2.5、air pollutants、particulate matter、air pollution、fine particles 2.5。中文检索词包括哮喘、支气管哮喘、儿童哮喘、特异性哮喘、过敏性哮喘等。

1.2 纳入和排除标准(1)纳入标准：①研究对象为因哮喘发作而住院的儿童(0～19岁)；②研究方法为病例交叉研究或时间序列分析研究；③颗粒物为PM2.5，获取数据的途径为直接测得或正规气象局或环保局提供所得；④结局指标为可直接表示或间接转化为PM2.5每升高10 μg·m-3，哮喘儿童住院人数增加的百分比，以优势比(odds ratio，OR)表示；⑤提取单污染物模型的研究数据及结果。(2)排除标准：①研究对象未单独列出儿童数据的文献；②儿童年龄标准与本研究设定不同；③非PM2.5颗粒物导致的结局；④个案报道、综述及动物实验的文献；⑤中英文以外的其他语言的文献。

1.3 文献筛选、质量评价和数据整理按照制定的检索策略和纳入排除标准，由项目组2名研究成员分别独立地进行文献筛选、数据提取并交叉核对结果，遇到分歧时请第三方成员共同分析讨论。若纳入的文献存在重要信息缺失时，可通过邮件向作者索取原文；若获取不到，则删除这篇文献。本次纳入的病例交叉研究和时间序列分析研究均为观察性研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[5]对纳入文献进行评价。NOS评价的标准主要包括3个方面：研究人群选择、暴露因素测量、组间可比性，各记为4、3、2分。得分越高说明文献质量越好，本次纳入文献的NOS得分均≥6分。对纳入文献按照meta分析要求进行数据提取并分类整理，内容包括第一作者姓名、论文发表年份、研究地点、研究时间、研究方法、研究对象年龄等。

1.4 统计学方法使用EndNote X9对文献进行归类核查，采用RevMan 5.3进行统计学分析。本次meta分析关注的结局为时间事件变量，因此效应指标选用OR及其95% CI表示。采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，若P>0.1且I2<50%，可认为各个研究间异质性较小，采用固定效应模型；若P<0.1且I2≥50%，则认为各个研究间异质性较大，采用随机效应模型。对异质性较大的效应量，需进行敏感性分析及亚组分析，使用Begg’s检测和漏斗图法评估有无发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及检索结果初步检索共获得522篇相关文献，经过多轮筛选，最终有14篇文献纳入研究，均为英文文献，具体流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征纳入的14篇文献中，9篇采用时间序列分析，4篇采用病例交叉分析，有1篇同时运用了时间序列和病例交叉研究方法。利用NOS评价文献偏倚，13篇文献的NOS得分均≥7分，1篇NOS得分为6分。这提示本研究纳入文献的偏倚风险较低。文献基本特征及具体评价结果见表1。

2.3 meta分析结果对14篇文献进行异质性检验，结果显示各项研究间异质性较高(I2=83%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行meta分析，得出合并效应值为1.07(95% CI：1.05～1.10，P<0.001)，提示大气PM2.5浓度每增加10 μg·m-3，儿童哮喘住院人数平均增加7%。见图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分

图2 大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院影响的森林图

2.4 敏感性分析进一步用固定效应模型进行合并，得出PM2.5的合并效应值为1.04(95% CI：1.04～1.05，P<0.001)，提示大气PM2.5浓度每增加10 μg·m-3，儿童哮喘住院人数平均增加4%。见图3。

图3 大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院影响的敏感性分析

2.5 亚组分析10篇文献采用时间序列分析方法，5篇文献采用病例交叉方法。根据研究方法的不同分为时间序列研究和病例交叉研究2个亚组进行深入分析，结果显示，时间序列研究亚组的合并效应值是1.09(95% CI：1.05～1.13，P<0.001)，病例交叉研究亚组的合并效应值是1.10(95% CI：1.07～1.14，P<0.001)。这表明时间序列研究的暴露-反应关系合并效应值稍低于病例交叉研究。见图4。

图4 大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院影响的亚组分析

2.6 文献发表偏倚分析使用Egger’s法对纳入文献进行发表偏倚的定量检验，以各研究的OR值作为横坐标，以OR对数值标准误SE[log(OR)]的倒数作为纵坐标，绘制成倒漏斗图。纵向中心线两侧分布不均匀，提示纳入的PM2.5与儿童哮喘住院关系的相关文献存在一定的发表偏倚。见图5。

图5 大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院影响的漏斗图

3 讨论

哮喘是一种非传染性疾病，高发病率和高死亡率对儿童和成人均存在重大的公共卫生后果。根据残疾调整生命年衡量，哮喘在残疾的主要原因中排第16位，在疾病负担的主要原因中排第28位[20]。1989—2015年，中国哮喘监测城市0～14岁儿童哮喘患病率为2.6%(95% CI：2.1%～3.1%)[21]。哮喘的反复发作给患儿身心造成了严重损害，给家庭及社会造成沉重的经济负担。哮喘是一种复杂的多因素疾病，越来越多地归因于遗传易感性、宿主因素和环境暴露之间的相互作用。一项2006—2014年开展的167 080名人群队列研究提示，生命早期暴露于PM2.5污染是儿童哮喘的重要原因[22]。

本研究分析了大气PM2.5暴露对儿童哮喘发作住院人数的影响程度。PM2.5污染可能产生短期效应和长期效应，因此纳入文献汇总了时间序列分析和病例交叉研究这2种设计方法，增大研究样本量以保持meta分析的稳定性及可靠性。此次meta分析结果显示，合并效应值为1.07(95% CI：1.05～1.10，P<0.001)，即大气PM2.5浓度每增加10 μg·m-3，儿童哮喘住院人数平均增加7%，与既往研究结果[23]一致。Cesar等[24]于2011年8月至2012年7月在Taubaté(SP)地区对PM2.5浓度和哮喘住院次数进行时间序列分析后发现，PM2.5浓度每增加5 μg·m-3，该地区10岁以内儿童的哮喘和肺炎住院风险将增加20.3%～38.4%，而PM2.5浓度每减少5 μg·m-3，其住院风险将降低38%。Kuo等[25]收集中国台湾2001—2012年8个地区0～18岁儿童哮喘住院和空气质量数据，通过泊松广义线性回归分析确定儿童因哮喘住院的相对风险与暴露于不同水平的PM2.5呈正相关(RR=1.156，95% CI：1.142～1.170)。PM2.5粒径小、数量多且沉降速度慢，较长时间停留在空气中。与PM10相比，PM2.5更易于吸附多环芳烃类有机物、重金属等无机物、甲醛、二氧化氮等有害气体及多种病原微生物，既可导致哮喘，又在哮喘发展过程中起到了重要作用。与成年人相比，儿童呼吸系统尚未发育完全，肺部防御颗粒物的系统尚未成熟，支气管上皮细胞更易受到PM2.5的侵害；儿童的户外活动时间较长，每日吸入肺部PM2.5的概率和总量远大于成人，因此PM2.5暴露与儿童哮喘发作及住院人数呈正相关[26-28]。

不同研究设计的亚组结果表明，病例交叉研究的暴露-反应关系合并效应值高于时间序列研究。病例交叉研究采用个体自身前后对照，可以有效控制研究结局外的相关混杂因素，加上哮喘发作期与对照期间隔短，PM2.5产生的效应影响相对也较小，而时间序列研究主要分析PM2.5对人体健康的急性作用，是基于人群而不是个体的生态学研究，从而推断采用病例交叉设计的研究论证强度比时间序列分析强。

漏斗图显示，本研究纳入文献的数量及质量还存在较大的偏倚，文献的异质性较大，导致评价结果的合理性存在争议。纳入的研究存在地域限制，欧美国家的PM2.5浓度较低，若研究PM2.5暴露对儿童哮喘住院的影响程度，需进行大规模、大样本量的长期观察。但由于研究周期有限，得出的结果存在不足。中国是PM2.5浓度很高的地域，但是国内针对PM2.5暴露对儿童哮喘住院的研究较少，导致最终分析的结果存在偏差。国内外对PM2.5污染对人群健康的暴露-反应关系是否存在阈值浓度尚无定论，目前研究几乎未考虑暴露-反应的阈值浓度问题，而本次纳入的文献均涉及阈值效应，可能会低估总体效应值。本研究尽可能收集国内外相关文献，但是由于语言或检索条件的限制，可能存在较多阴性结果的文章未发表或漏检，存在一定的发表偏倚。

PM2.5暴露会导致儿童哮喘发作住院人数增加。今后针对儿童哮喘不仅要注重新型的治疗方法，还应加强关注诱发及加重哮喘的潜在因素，如大气污染物。通过多途径应对哮喘的发生，降低儿童哮喘发生率。