朱跃兰教授中医治疗类风湿关节炎伴间质性肺疾病经验

黄小娟，梁亦欣，曹 芳，刘小平*，侯秀娟，朱跃兰

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜增生、血管翳形成为特征，伴骨及软骨破坏甚或伴发间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、心肌损伤、血液系统受累等病变的免疫系统疾病。ILD是一组以肺泡单位的炎症和肺间质纤维化为基础病变的异质性非感染和非肿瘤的肺部疾病的总称，其病变往往影响到肺泡壁、毛细血管及终末细支气管，表现为肺部弥漫的炎症。流行病学显示，RA 最常累及肺-胸膜，肺间质病变的发生率高达58%[1]。目前针对RAILD 的治疗一般采用激素、免疫抑制剂及抗纤维化药物干预[2]，在间质病变早期疗效较好，但中晚期由于组织的纤维化导致肺功能严重受损，疗效并不能尽如人意，且目前抗纤维化药物价格昂贵，长期用药对患者的经济状况是一个巨大的考验。故而探讨本病的有效治疗方法与药物已成为目前亟待解决的医学难题。

在中医古代文献中无类风湿关节炎伴间质性肺疾病相关的病名的记载，但根据其症状表现，医家一般将该疾病归属于“咳嗽”“肺痹”“肺痿”“肺胀”范畴。朱跃兰认为RA-ILD 归属于以上疾病并不准确，因为其肺部病变的出现是建立在类风湿关节炎基础上，以上称谓只能提示疾病的病位及病性，但无法体现疾病的本质。由于此病的发生多病程缠绵，疾病不同阶段虽然临床症状相似，但病机已发生变化。疾病的发生总体而言为虚实夹杂之证，虚以肺肾亏虚为本，实以痰瘀痹阻脉络为主，且痰瘀贯穿疾病始终。故而补益肺肾、化痰通络是该疾病治疗的立法原则。然而，由于医学的不断进展，随着对疾病机制认识的不断加深，在临证过程中进行病证结合治疗往往要优于单纯的辨证论治。基于此，笔者将朱跃兰对该疾病的中医治疗思路总结如下。

1 病因病机

1.1 肺肾亏虚是发病之源 RA-ILD 多表现为咳嗽，以干咳为主，胸闷气短、呼吸困难呈进行性加重，初起动则咳嗽、气短，久则呼吸急促，静息亦感气不能接续，动则尤甚。基于间质性肺疾病的临床表现判断，疾病的病位在肺。与一般的中医咳嗽不同，其发生基于“痹证”为基础。咳嗽多见于风寒或风热侵袭肌表，影响肺卫导致症状的出现，而RA 相关的ILD 在疾病发生过程中多见病邪日久不去，由外向内、由表及里进行传变，侵袭留滞脉络，并藏到了病位所“合”之脏，即所谓“内舍于其合”。其病变多见于病程迁延，又或发生于顽固性RA 患者，发病过程影响到气血经脉的运行。

同时该疾病与肾密切相关。究其因，“肾为气之根，肺为气之主，肾主纳气，肺主出气，阴阳相交，呼吸乃和”。呼与吸两个动作的相互交应体现了肺肾的生理功能的平衡。“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”，外邪不去，伤及营卫之气，留滞筋肉关节，则可出现关节酸麻肿痛，久则邪气痹阻于肺，气血凝滞，导致肺之脉络郁闭，宣发肃降之能失调，可出现咳嗽气短。《辨证录》云：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也……肺气受伤，而风寒湿邪遂填塞肺窍而成痹已。”久咳则伤气耗阴，气伤则咳而无力，阴伤则燥而声嘶，可出现干咳少痰、咽干音哑之候；肺主治节，输布水谷精微濡养脏腑四肢，气阴耗伤则津不能输布，患者可出现形体消瘦干枯之象；日久虚热内生，热邪伤及肺叶，肺热叶焦，则生痿痹，其生理功能丧失；“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾”，肾为先天之本，主骨生髓，骨痹不已则说明先天精气在慢性损耗，肾藏精的功能逐渐不足，肺的呼吸有赖于肾的纳气之功，肾之纳气责之于肾藏精，肾精失于封藏，肾气亏虚，失于摄纳，则肺之清气无法下纳于肾，上逆则咳，郁则出现胸闷。故而RA-ILD 虽以肺系症状为临床表现，但肺肾亏虚的存在是其发病的本源，且病变及肾常为疾病迁延日久，临床多夹杂一系列病理产物的出现，如痰瘀之邪，预后不良。

1.2 痰瘀痹阻脉络为发病之关键 《类证治裁·痹证》认为“诸痹，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹”，提出了外邪留滞致瘀成痹的理论。外邪侵袭机体，若正气无法驱邪外出，则会影响气机运行，导致气滞血凝，阻滞于筋脉关节，可出现关节肿痛，甚或畸形。久痹不去，留邪与气血相搏结，津液不得随经运行，则凝聚成痰；血脉滞涩，“则阻碍气道，不得升降，气壅则水壅，水壅即为痰饮”，同时是瘀血成痰的另一途径。痰瘀可与外邪相合为病，亦可互结为病，痰瘀邪气相搏，可深入骨髓，以致病情缠绵难愈，合《类证治裁·痹证》所谓久痹“必有湿痰败血瘀滞经络”。

肺为娇脏，痰瘀之邪郁闭日久，可壅滞肺之脉络，导致“肺实而不鸣”，此同于RA-ILD 早期炎性渗出的病理状态。《丹溪心法·咳嗽》言：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病。”肺之清宣肃降功能失常日久，痰瘀之邪可郁而化热伤阴耗气，导致“肺痿”的出现。此阶段表现为“金破而不鸣”，与RA-ILD 中晚期间质纤维化的病理相类似。临床查体患者可见咳嗽咳痰无力、口唇紫绀、舌质暗，相关检查指标提示D-Dimer、纤维蛋白原增高，血小板增高、血沉升高等瘀血证表现[3]。痰瘀之邪的出现提示了疾病日久，同时也提示了疾病的治疗难度较大，就医理而言加用化痰通络之品颇为适宜。

2 临证治疗

2.1 治必求本，辨病指导下的辨证治疗 朱跃兰认为，辨证论治是中医治疗的基本原则，是中医诊疗的精髓所在，体现了患者作为独立机体的个体化差异。“证”体现了疾病不同发展阶段的临床特点，是一种动态的思维，而“病”是一种相对独立于证的存在，说明了疾病发生的源头。经过对各代医家经验的总结以及对疾病的更深层的认识，“病”的转归及用药上已经有了全新的理念改变。虽然临床症状可能相似，但不同“病”的病理变化导致其病理转归存在差异，这就需要我们在辨证论治的基础上带入辨病的思想。《医学源流论》云：“欲治病者，必先治病之名……一病必有主方，一病必有主药。”朱跃兰认为“以病统证，据病施方”“病证结合”在类风湿关节炎伴间质性肺疾病的治疗中尤为重要。

类风湿关节炎的本质是多种炎性细胞因子共同作用导致的滑膜血管病变。炎性因子靶作用于肺可导致肺血管炎症，不仅破坏肺实质，同时可诱导成纤维细胞异常增殖，正常肺泡结构消失，弥漫性肺间质纤维化[4]。病理基础上肺气体弥散功能下降，肺泡毛细血管气体交换功能受限。影像学可见双肺弥漫性网状（间质的）或网状结节样改变，逐步进展为蜂窝状改变及高分辨CT 上的特征性网格状改变[5]。基于此病理，通过现代药理学研究发现，某些中药对于肺部血管炎症的发生有较好的抑制作用。雷公藤的主要成分为雷公藤内酯醇、雷公藤甲素、雷公藤红素等[6]，可以通过调节JUN、MAPK8、RELA、SCN5A、TNF 及IL17 信号通路、Toll 样受体信号通路、TNF 信号通路、HIF-1 信号通路干预结缔组织相关ILD[7]。青风藤中提取的青藤碱可通过下调RA 大鼠血清及滑膜中炎性因子IL-1、IL-6、MMP-9 和TNF-a 的表达，延缓ILD的发生[8-9]；穿山龙的药理成分穿山龙总皂苷能干预NF-κB 炎症信号传导通路，降低TNF-α、IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-3、MMP-9 等炎症因子表达，抑制RA肺血管新生[10-12]。基于此，在辨证论治基础上适当加用以上药物不仅可以改善RA 关节症状，同时可以使RA-ILD 的进展得到有效延缓及控制。

2.2 注重调补肺肾、化痰通络 间质性肺疾病以咳嗽（或伴咳痰）、进行性呼吸困难为主要临床表现，病位在肺，但同时与肾密切相关。RA-ILD 多发生于疾病晚期，或常见于顽固性RA 患者，痰瘀往往扮演了至关重要的角色，且贯穿始终。

RA-ILD 早期因正气不得祛邪外出，导致邪气壅闭脉络，气血凝滞。肺性清虚，实邪犯肺则宣发肃降之功能失调，肺气上逆而见咳嗽，其临床与间质性肺炎早期的病变相似。此时当宣肺止咳为主，同时酌加化痰通络药物，如浙贝母、瓜蒌皮、穿山龙、旋覆花、桔梗、当归、丹参等；肺为娇脏，病邪久恋不去，痰瘀之邪日盛，邪正交争，气耗津伤加重，导致肺气亏虚、肺阴损耗，肺络失于滋养，发为肺痿，如尤在泾言“痿者，萎也，如草木之枯萎而不荣，为津枯而肺焦也”，出现胸闷咳喘，或伴懒言倦怠、汗出心烦之象。《医宗必读·痹》曰“治脏者养正为先”，但痰瘀之邪不去，正气不得长久，故此阶段治当以补肺益气养阴为要，化痰通络为法，药物可选用黄芪、白术、麦冬、生地黄、南沙参、石斛、太子参、白芍、红藤、牡丹皮、赤芍等；肺司呼吸，肾主纳气，肺病日久，则清气不能下纳于肾，见呼吸短促；清浊之气不能正常交换，动则喘甚，呼多吸少，与间质性肺炎后期的病变特点相符，治当补益肺肾。此时痰瘀之邪为内耗之邪，贼邪不去则补益无功，且治疗须徐徐图之，切忌用药之峻猛，药物可选择百合、麦冬、玄参、生地黄、熟地黄、鳖甲、银柴胡、地骨皮、鹿角霜、当归、地龙、白僵蚕等[13]。

现代药理学研究发现，在RA-ILD 增生期及纤维化期，补益肺肾药物可增强机体免疫力，化痰通络药物可抑制血清及关节液中IL-1、TNF-α 和NO 的含量，调节肺泡细胞、血管上皮细胞炎症介质及蛋白酶的释放，促进炎症吸收，延缓肺纤维组织增生，缓解呼吸困难，延缓或阻断肺纤维化进程[14]。

2.3 重视脾胃的调护 脾胃为后天之本、气血生化之源。《内经》提出“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”，认为脾主身体精微物质的运化，通过气机上升功能滋养肺脏。若脾胃功能正常，则气运畅达。若脾胃功能失常，如气虚则化生气血乏力，肺脏失于濡养日久则痿废不用，临床可见气短、喘促无力，伴见津伤之象。

另一方面，脾胃气虚，水津不能上承，停滞中焦化生水湿，水湿不行聚而为痰，痰湿阻滞气机，气滞则瘀血生。痰瘀之邪在RA-ILD 的发病过程中导致疾病不断进展。病变早期痰瘀之邪与外来邪气相互作用伤及肺金，病变中晚期痰瘀留滞，气阴两伤，肺金受损，究其因皆与脾胃相关。

朱跃兰认为RA-ILD 多处于疾病后期，长期用药对于患者而言是一种生活的常态，药物对脾胃的影响需要引起重视。由于传统中药口服过程中口感较差，且疾病的治疗过程中可能根据病情选用一些胃肠道相对刺激较大的中药材，会影响到患者饮食。故而重视脾胃的调护不仅仅是为了更好地取得疗效，最终的目的是给患者提供更好的生活质量。

3 病案举例

傅某，男，72 岁，2020 年7 月中旬初诊。主诉：反复多关节肿痛伴干咳喘憋16 年，加重1 个月。患者16年前双手掌指关节肿痛伴咳嗽咳痰就诊于北大医院，完善相关检查，诊断为“类风湿关节炎，继发性肺间质纤维化”，予激素、免疫抑制剂后缓解，后单用激素治疗，停免疫抑制剂。患者因病情反复，多次于北京中医院、鼓楼医院治疗。近1 个月干咳逐渐加重，伴喘憋明显，稍活动则喘憋加重，咳引右侧胁肋部疼痛，双手腕关节、掌指关节肿痛加重，口干眼干，反酸、烧心明显，饮食差，睡眠差，大便干，小便频、夜尿3～4 次。查体：双肺呼吸音粗，双中下肺可闻及爆裂音。风湿项目检查：RF 19.3 IU/ML，抗CCP ＞200 RU/mL，血沉 29 mm/h，CRP 59.1 mg/L；凝血胸部CT：双肺间质性改变。诊断：类风湿关节炎继发肺间质纤维化。患者现气短，动则喘息加重，关节痛，反酸、烧心，进食差，舌质暗、苔薄少、中部有裂纹，脉沉细。目前规律服用醋酸泼尼松每日10 mg 。中药以益气养阴、通络 止痛、健脾和胃为法。方药：生黄芪20 g，太子参30 g，麦冬 15 g，五味子 10 g，知母 10 g，丹参 30 g，红景天 15 g，仙鹤草 30 g，石斛 15 g，薏苡仁15 g，生地黄15 g，砂仁6 g，当归15 g，谷芽15 g，青风藤30 g，忍冬藤20 g，千年健10 g，穿山龙15 g，白芍30 g，赤芍15 g。14 剂，水 煎服。2020 年8 月初2 诊：患者服药后气短、动则喘息有所减轻，反酸、烧心感减轻，进食稍好转，舌质暗、苔薄少，脉沉细。上方基础上减千年健，加用金荞麦15 g，30 剂，水煎服。2020 年9 月3 诊：患者咳喘气短症状较前有减轻，关节疼痛症状减轻，舌暗、苔薄少，脉沉细。复查相关指标：CRP 降至正常，ESR 20 mm/h。处方：生黄芪20 g，太子参30 g，麦冬15 g，丹参30 g，红景天15 g，仙鹤草30 g，薏苡仁15 g，砂仁6 g，当归15 g，谷芽15 g，青风藤30 g，忍冬藤20 g，穿山龙15 g，白芍30 g，赤芍15 g，金荞麦15 g，苦杏仁10 g，地龙10 g，中药继续服用30 剂。患者于2020 年10 月4 诊：咳喘气短减轻，可短时间活动，反酸、烧心缓解，舌暗、苔薄，脉沉细。醋酸泼尼松减至每日5 mg。上方不变，继续服用30 d 巩固治疗。定期随诊。

按：RA-ILD 是临床较为难治的一种疾病，其多发于病程长、疗效差的患者。中医已清晰认识到“肺肾不足、痰瘀痹阻”是疾病发生的病机，其在疾病的发生、发展过程中发挥了重要作用。治疗要遵守这个治疗总则，同样不能忽视“病证结合”这个思路，辨证论治的基本原则不变，在此基础上辨病用药可以收到事半功倍的效果。一定要重视后天之本的培护，所谓“有胃气则生，无胃气则亡”，治疗过程中注重脾胃的调护，不仅可以提高临床疗效，同时可以提升患者的依从性。对于RA-ILD 中晚期患者，徐徐图之方为治疗上选。